Перейти к контенту
hoz-kniga.ru

hoz-kniga.ru

Медицинский портал

Дисциркуляторная энцефалопатия инсульт это или нет

Рубрика: ИнсультаАвтор:

Н.В. Стуров, И.С. Манякин, Е.А. Басова
РУДН, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний в развитых странах мира. АГ зачастую протекает бессимптомно, что затрудняет выявление болезни, а также профилактику ее осложнений, среди которых следует особо отметить патологию со стороны центральной нервной системы [1, 2]. Поражение головного мозга как органа-мишени при АГ проявляется не только острыми нарушениями (ишемический и геморрагический инсульты), но и нарушением когнитивных функций, к которым относятся память, мышление, внимание и пр. Даже у лиц без инсульта в анамнезе на фоне длительно существующей и плохо контролируемой АГ наблюдаются когнитивные расстройства той или иной степени выраженности, причем не только в пожилом возрасте, но и в «средние» годы [3]. К факторам риска, усугубляющим когнитивные нарушения при АГ, относятся: курение, дислипидемия, избыточная масса, сахарный диабет и малоподвижный образ жизни. Обычно степень поражения головного мозга при АГ коррелирует с систолическим артериальным давлением (АД), однако в некоторых работах выявлена связь когнитивных нарушений с повышенным диастолическим АД [4, 5].
Деменция является крайней степенью нарушения когнитивных функций и представляет собой диффузное нарушение психической сферы в результате органического поражения мозга, проявляющееся не только нарушениями мышления и памяти, но и эмоциональными и поведенческими расстройствами [6].
Наиболее удачным термином, отражающим поражение головного мозга при АГ, развитие когнитивных нарушений вплоть до деменции, является сосудистая энцефалопатия, которую также называют дисциркуляторной, что связывает поражение головного мозга с нарушением кровообращения, в том числе и вследствие гемореологических расстройств, а не только с поражением сосудов (табл. 1) [7].
Причина сосудистой энцефалопатии и деменции – практически всегда АГ, атеросклероз или их сочетание. Сосудистая деменция становится результатом множественного нарушения кровотока в головном мозге, особенно лобных долях, тромбозов и микроинфарктов, последствия которых длительное время кумулируются [8]. Принято выделять следующие клинические критерии сосудистых деменций, которые наблюдаются при нахождении больного в ясном сознании [9]:

1. Нарушения памяти (кратковременной, затем и долговременной).
2. Нарушение, как минимум, еще одной из следующих высших функций головного мозга: праксиса, гнозиса, речи, способности к обобщениям или абстрагированию, регуляции произвольной деятельности.
3. Нарушения выражены настолько, что приводят к затруднениям в профессиональной сфере и быту.
4. Нарушения развиваются вследствие органического поражения головного мозга.

Развитию сосудистой энцефалопатии способствует очаговое и/или диффузное ишемическое поражение головного мозга, в основе которого лежит атеросклеротическое поражение артерий и артериол мозга. Из когнитивных нарушений при этом наблюдают ухудшение памяти (наиболее ранний и постоянный признак – ухудшение кратковременной памяти), мышления, внимания, дезориентация во времени и пространстве, которые ведут к социальной дезадаптации. Этому способствуют возникающие на разных этапах болезни нарушения логического мышления, неустойчивое внимание и ошибки восприятия. Больные в эксперименте больше времени уделяют выполнению интеллектуальных заданий. Уже на ранних стадиях сосудистой деменции может наблюдаться быстрая психо-эмоциональная истощаемость [10].
При подозрении на деменцию анамнез должен быть собран как от самого пациента, так и от тех, кто хорошо осведомлен об этом пациенте. На ранних этапах болезни (начальные когнитивные нарушения) внимание врача должно быть направлено на выявление затруднений в быту, т.к. именно в этой сфере обычно проявляются первые признаки психической несостоятельности.
Исходя из клинических проявлений, для оценки состояния когнитивных функций используется нейропсихологический метод исследования. При тяжелых деменциях обычно применяют так называемые скрининговые психометрические шкалы, которые представляют собой набор наиболее простых проб на различные аспекты когнитивной деятельности: память, внимание, интеллект, праксис, гнозис, речь, ориентировку и т.д. При сосудистых когнитивных нарушениях лучше применять нейропсихологические тесты, чувствительные к лобной дисфункции. К таким методикам, например, относятся тест рисования часов и батарея лобных тестов [11,12].
Для успешной дифференциальной диагностики деменции вначале целесообразно проводить дифференциальный диагноз между тремя группами заболеваний [13]:


Дисциркуляторная энцефалопатия / головная боль напряжения?
• Депрессия: как и деменция, депрессия сопровождается снижением памяти, нарушением внимания, сужением круга интересов и побуждений, наблюдаются затруднения в быту; такая форма депрессии называется псевдодеменцией и претерпевает обратное развитие под действием антидепрессантов.
• Токсико-метаболические энцефалопатии: данное состояние требует скрининга метаболических расстройств и поиска возможных причин интоксикации; характерны преходящие нарушения спутанности сознания и специфические изменения на ЭЭГ.
• Состояния, непосредственно повреждающие ткань мозга: опухоль, гематома, множественные инфаркты и пр.

Деменция всегда свидетельствуют об органическом поражении головного мозга, и почти в 90% случаев – это результат или дегенеративного заболевания, или сосудистой патологии (АГ, атеросклероз и их последствия). Клиническая картина сосудистой деменции и болезни Альцгеймера практически идентичны. Более того, иногда эти виды деменций наблюдаются одновременно, что подтверждено данными аутопсий. Для дифференциальной диагностики этих видов деменций предложена так называемая шкала Хачинского, основанная на четких клинических признаках и простая в употреблении [14].

Шкала Хачинского

1. Внезапное начало (2 балла)
2. Ступенеобразное течение (1 балл)
3. Наличие флюктуаций (2 балла)
4. Ночная спутанность (1 балл)
5. Относительная сохранность личности (1 балл)
6. Депрессия (1 балл)
7. Соматические жалобы (1 балл)
8. Несдержанность эмоциональных реакций (1 балл)
9. Артериальная гипертензия (в анамнезе или в настоящее время) (1 балл)
10. Инсульт в анамнезе (2 балла)
11. Другие (соматические) признаки атеросклероза (1 балл)
12. Субъективная неврологическая симптоматика (2 балла)
13. Объективная неврологическая симптоматика (2 балла).

Внезапное начало деменции, ее ступенеобразное течение, наличие АГ, инсульта в анамнезе и очаговая неврологическая симптоматика говорят о сосудистой деменции, что подтверждается высоким баллом (7 и более) по шкале Хачинского. Отсутствие упомянутых симптомов и заболеваний в анамнезе дает не более 4 баллов, что говорит о дегенеративной природе деменции, прежде всего болезни Альцгеймера и сенильной деменции альцгеймеровского типа. Некоторые ключевые различия между сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера представлены в табл. 2.
Результаты, полученные с помощью шкалы Хачинского, обычно совпадают с данными КТ и МРТ. При сосудистой деменции выявляют очаги разряжения (подкорковые, корковые и смешанные), свидетельствующие о множественных инфарктах. Так же может наблюдаться диффузное снижение плотности белового вещества больших полушарий (лейкоареоз) [13]. Со стороны сосудов при АГ наиболее выраженные патологические изменения обнаруживаются в сосудах диаметром 70-500 мкм и в микроциркуляторном русле [16].
При лечении сосудистой энцефалопатии основное внимание следует уделять профилактике дальнейшего ухудшения состояния пациента путем коррекции основных причин заболевания – АГ и/или системного атеросклероза.
С целью нормализации АД с успехом могут быть использованы все рекомендуемые классы антигипертензивных средств – ингибиторы АПФ, сартаны, блокаторы кальциевых каналов, тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы. АД следует снижать особенно осторожно, в течение нескольких недель, до целевых уровней (у основной части пациентов 140/90 мм рт.ст.), т.к. в противном случае может наблюдаться сосудисто-мозговая недостаточность.
Не стоит забывать о назначение антитромботической терапии (ацетилсалициловая кислота в кардиологических дозах, клопидогрел, варфарин для лиц с фибрилляцией предсердий и тромбоэмболическим инсультом в анамнезе).
Гипохолестеринемическая диета показана всем пациентам с заболеваниями сердца и сосудов, при наличии показаний подключают липидснижающие препараты (статины).
Внимание должно уделяться и назначению препаратов, которые улучшают метаболические процессы в ткани головного мозга, к числу которых относится Актовегин.
Актовегин является высокоочищенным гемодиализатом, получаемым методом ультрафильтрации из крови телят. Помимо неорганических электролитов и других микроэлементов, препарат на треть состоит из органических веществ, таких как низкомолекулярные пептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, липиды, олигосахариды. Магний, входящий в состав Актовегина, является каталитическим центром ряда ферментов. Под действием Актовегина улучшаются окислительно-восстановительные процессы, увеличивается образование АТФ, активируются ферменты окислительного фосфорилирования, ускоряется процесс распада продуктов анаэробного гликолиза (лактата и гидрооксибутирата) [17, 18]. Инозитолфосфатолигосахариды, входящие в состав препарата, активируют транспорт глюкозы внутрь клетки [19]. В ряде исследований показано, что препарат является и антиоксидантом [20].
Клинически доказано позитивное влияние Актовегина на когнитивные функции при дисциркуляторной энцефалопатии, в том числе у лиц пожилого возраста [21-23]. Препарат способствует улучшению когнитивных функций благодаря комплексному антигипоксическому и антиоксидантному действию, но должен использоваться только в сочетании с базисной антигипертензивной терапией, поскольку сам не обладает значимыми гемодинамическими свойствами.
Глубокие когнитивные нарушения (деменция) не могут претерпеть полного обратного развития, поскольку имеют морфологическую основу в виде органического поражения вещества головного мозга. Именно поэтому основное внимание должно уделяться профилактике сосудистой энцефалопатии и деменции сразу после выявления у пациента АГ.

Похожие темы:
Мячи для разработки руки после инсульта
Из за чего бывает ишемический инсульт
Возможно ли восстановление после инсульта мозжечка

Литература
1. Sharp S.I., Aarsland D., Day S. et al. Hypertension is a potential risk factor for vascular dementia: systematic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Dec; 29.
2. Остроумова О.Д., Смолярчук Е.А., Средняков А.В. Артериальная гипертензия и когнитивные нарушения: возможности длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция. Фарматека. 2008; 15: 44-54.
3. Kerola T., Kettunen R., Nieminen T. The complex interplay of cardiovascular system and cognition: How to predict dementia in the elderly? Int J Cardiol. 2010 Nov; 19.
4. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996; 347: 1141-45.
5. Swan G.T., Carmelli D., Larue A. Systolic blood pressure tracing over 25 to 30 years and cjgnitive performance in older adults. Stroke. 1998; 29 (11): 2334-40.
6. Гаврилова С.И. Психические расстройства при первичных дегенеративных (атрофических) процессах головного мозга. Руководство по психиатрии / Под ред. А. С. Тиганова. М.: 1999; 2: 250.
7. Материалы электронного ресурса http://www.encephalopathy. ru/information/
8. Медведев А.В. Сосудистая деменция. Современная психиатрия. 1998; 4: 20-23.
9. Erkinjuntti T. Clinical criteria for vascular dementia: the NINDS – AIREN criteria. In: Vascular Demetia. Etiological, Pathological, Clinical and Treatment Aspects / Ed. By L.A. Carlson, C.G. Gottfries, B. Winblad. Basel etc.: S. Karger 1994: 61-64.
10. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Н.Н.Яхно. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей» / Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульман (ред.). М.: «Медицина». 2005; 231-302.
11. Dubois B., A.Slachevsky, I.Litvan, B.Pillon. The FAB: a frontal assessement battery at bedside. Neurology. 2000; 55: 1621-1626.
12. Lovenstone S., Gauthier S. Management of dementia. London: Martin Dunitz, 2001.
13. Неврология для врачей общей практики // Под ред. А.М. Вейна. М.: «Эйдос медиа». 2002; 432.
14. Hachinski V.C, Iliff L.D., Zilkha E. et al. Cerebral blood flow in dementia. Arch. Neurol. 1975; 32: 632-637.
15. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. М.: 2004; 246.
16. Гогин Е.Е., Шмырев В.И. Осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторная энцефалопатия, инсульты. Тер. архив. 1997; 4: 5-10.
17. Чуканова Е.И. Актовегин в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Фарматека. 2005; 17: 71-6.
18. Федин А.И., Румянцева С.А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения Методические указания. М.: 2002; 169-96.
19. Obermaier-Kusser B., Muhlbacher Ch., Mushack J. et al. Further evidence for a two-step model of glu¬cose-transport regulation. Inositol phosphate-oligosaccharides regulate glucose-carrier activity. Biochem J. 1989; 261: 699-705.
20. Любшина О.В., Талибов О.Б., Верткин А.Л. Алгоритм диагностики инсульта на догоспитальном этапе. Сonsilium medicum. 2004; 6 (8): 606-9.
21. Остроумова О.Д., Боброва Л.С. Возможности Актовегина в улучшении когнитивных функций у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга. Атмосфера. Нервные болезни. 2006; 3: 28-32.
22. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Медикаментозная реабилитация пациентов после инсульта. Журн. неврол. и психиат. 2007; 107 (2): 21-4.
23. Herrmann W.M., Bohn-Olszewsky W-J., Kuntz G. Actovegin infusion treatment in patients with primarily degenerative dementia of the Alzheimer type and multi-infarct dementia The results of a prospective, placebo-controlled, double-blind study in hospi¬talized patients. Zeitsch Geriat. 1992; 1-2: 46-55.


Использованные источники: http://t-pacient.ru/articles/6625/

О.С. Левин
Кафедра неврологии Российской медицинская академия последипломного образования, Москва

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП) – хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, характеризующаяся многоочаговым или диффузным ишемическим поражением головного мозга с постепенным развитием комплекса неврологических и нейропсихологических расстройств [11, 12, 14]. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, большинство случаев ДЭП связано с патологией не крупных экстракраниальных артерий или их основных интракраниальных ветвей, а мелких пенетрирующих мозговых артерий диаметром 40-200 мкм (церебральной микроангиопатией), от которых в первую очередь зависит кровоснабжение глубинных отделов мозга [1, 5, 15, 46].
Основным этиологическим фактором церебральной микроангиопатии является артериальная гипертензия, вызывающая артериолосклероз (липогиалиноз) мелких пенетрирующих артерий и артериол (гипертоническую артериопатию). У больных, не страдающих артериальной гипертензией, поражение мелких артерий может быть связано с сенильным артериосклерозом, амилоидной ангиопатией, наследственными и воспалительными ангиопатиями или другими причинами [1, 2, 50].
Диффузное поражение мелких артерий у больных с ДЭП сопровождается широким спектром изменений в головном мозге, наиболее важными из которых являются: 1) диффузное поражение белого вещества (лейкоэнцефалопатия); 2) множественные лакунарные инфаркты в глубинных отделах мозга; 3) микроинфаркты; 4) микрогеморрагии; 5) атрофия коры больших полушарий и гиппокампа [2, 4, 8, 23, 46]. Наличие, степень, профиль нейропсихологических нарушений лишь частично коррелирует с типом, выраженностью и локализацией сосудистых изменений, по данным КТ и МРТ. Как и при рассеянном склерозе, тяжесть когнитивных нарушений при ДЭП лучше коррелирует со степенью церебральной атрофии [4, 10, 21, 41, 46].Патогенез поражения головного мозга при ДЭП
Поражение головного мозга при ДЭП характеризуется постепенным накоплением (кумуляцией) ишемических и вторичных дегенеративных изменений в мозге, обусловленных повторяющимися ишемическими эпизодами в различных сосудистых бассейнах, прежде всего, в зонах кровоснабжения мелких пенетрирующих мозговых артерий и артериол, кровоснабжающих глубинные отделы мозга [12, 22].
Особенностью мелких церебральных сосудов является их тесное взаимодействие с нейронами, которое во многом опосредовано глиальными клетками, прежде всего, астроцитами. Нейроны, астроциты и сосудистые клетки (эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, перициты) функционально тесно связаны между собой и формируют особые «нейроваскулярные единицы» [19]. Благодаря сопряжению их активности реализуется феномен функциональной гиперемии: увеличение перфузии активированного участка мозга. Этот процесс опосредован целым рядом вазоактивных ионов (прежде всего, калия и кальция), метаболическими факторами (прежде всего, оксидом углерода, гипоксией, лактатом, аденозином и особенно оксидом азота), некоторыми нейромедиаторами (глутаматом, дофамином, ацетилхолином) [30].
Деятельность нейроваскулярных единиц может нарушаться уже на ранней стадии ДЭП, что сопровождается функциональным разобщением их основных элементов. Одним из важнейших факторов этого может служить эндотелиальная дисфункция на уровне мелких сосудов, вызывающая снижение их реактивности и, соответственно, дефицит перфузии активных участков мозга. Показано, что артериальная гипертензия, являющаяся одним из основных факторов развития ДЭП, не только изменяет структуру церебральных сосудов, вызывая гипертрофию и ремоделирование сосудистой стенки, способствует развитию атеросклероза крупных сосудов и липогиалиноза мелких сосудов, но и может блокировать феномен функциональной гиперемии [17, 20, 25, 30]. Это, например, может выражаться в том, что при выполнении когнитивных тестов наблюдается менее значительный прирост перфузии в теменной коре и таламусе, что коррелирует с ухудшением их результатов. При этом снижение мозгового кровотока в покое менее постоянно [33]. Дисфункция эндотелия может быть связана с окислительным стрессом, нарушением продукции оксида азота и воспалительными процессами. Дисфункция эндотелия мелких сосудов и нарушение функционирования нейроваскулярных единиц делают невозможным перераспределение перфузии в пользу активно работающих нейронов, приводя к их функциональной инактивации. Кроме того, нарушение функционирования нейроваскулярных единиц и снижение реактивности мелких сосудов могут предопределять малую эффективность традиционных вазоактивных средств при ДЭП [10].
Диффузное поражение мелких дистальных сосудов с развитием их ареактивности, ремоделированием сосудистой стенки, формированием стенозов обедняет гемодинамический резерв и сужает «коридор» допустимых изменений перфузии. В результате даже незначительное падение артериального давления может становиться опасным для мозга и приводить к ишемии в концевых зонах кровоснабжения пенетрирующих артерий или водораздельных зонах на границах двух смежных сосудистых бассейнов. Особенно велика роль гипотензивных эпизодов в развитии диффузного поражения белого вещества, причём их причиной могут быть: неадекватная гипотензивная терапия, снижение сердечного выброса, например, при пароксизмальных нарушениях сердечного ритма, упорный кашель, хирургические вмешательства, ортостатическая гипотензия вследствие вегетативной недостаточности и т. д. [4, 52].
В результате хронической ишемии или повторных преходящих эпизодов умеренной ишемии в глубинных слоях белого вещества полушарий развиваются так называемые «неполные инфаркты», характеризующиеся демиелинизацией, гибелью олигодендроцитов и аксональной дисфункцией. Кроме того, в зонах диффузного поражения белого вещества обнаруживают множественные мелкие инфаркты и кисты, расширение периваскулярных пространств, периваскулярный отёк, глиоз и другие изменения. В развитии этих изменений важную роль может играть нарушение гематоэнцефалического барьера на уровне мелких сосудов (под влиянием повторяющихся эпизодов гипертензивных кризов или иных факторов), что приводит к вазогенному отёку мозга, транссудации плазменных белков и периваскулярному энцефалолизису, активации микроглии и развитию воспалительных процессов [1, 28]. Гибель структурных элементов белого вещества при недостаточном замещении образовавшихся дефектов астроцитами в тяжёлых случаях приводит к формированию губчатой структуры белого вещества мозга (спонгиозу) [1]. Поражение мелких мозговых сосудов может быть также сопряжено с нарушением клиренса амилоидного белка, ведущим к его накоплению в мозге.
Важными дополнительными факторами повреждения мозга являются: изменение реологии и свёртываемости крови (например, вследствие полицитемии, тромбоцитоза, гиперфибриногенемии, гиперлипидемии и т. д.), нарушение венозного оттока при стенозе или окклюзии глубинных мозговых вен или правожелудочковой недостаточности, апноэ во сне, вызывающие гипоксемию, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет и метаболический синдром. В результате ослабления и снижения эластичности стенок боковых желудочков возможны вторичные ликвородинамические нарушения, приводящие к расширению желудочковой системы и сдавлению проводящих путей, следующих вблизи стенок боковых желудочков [5, 50].
Поражение крупных сосудов, основной причиной которого является атеросклероз, приводит к развитию более обширных (территориальных) корковых или подкорковых инфарктов и чаще бывает причиной инсультов, чем безынсультной ДЭП. Тем не менее, многоочаговое поражение мозга может быть связано и с микроэмболизацией, источником которой является атеросклеротическая бляшка в крупном сосуде. При множественном атеросклеротическом стенозе крупных артерий возможно развитие прогредиентного ишемического поражения, прежде всего, в зонах смежного кровообращения (водораздельных зонах), находящихся на границе крупных сосудистых бассейнов. Морфологически в этих зонах могут выявляться ламинарный корковый некроз, неполные инфаркты и другие варианты селективной гибели нейронов (без формирования очагов некроза) с последующим развитием церебральной атрофии.
У части больных с ДЭП с множественными лакунарными инфарктами в глубинных отделах мозга без диффузного поражения белого вещества (лакунарный статус) процесс, вероятно, связан с микроатероматозом начального отдела пенетрирующих артерий, идущих вглубь мозга, или закрытием атеросклеротической бляшкой просвета крупного сосуда в месте отхождения от него пенетрирующей ветви. Иногда ДЭП бывает результатом сочетанного поражения крупных и мелких мозговых артерий, соответственно при нейровизуализационном или патоморфологическом исследовании в этих случаях выявляется комбинация различных типов поражений [10].
Конечным итогом разнообразных сосудистых изменений является повреждение проводящих путей и нейронных кругов, связывающих корковые (прежде всего, лобные) и подкорковые структуры, что приводит к их разобщению и развитию комплекса нейропсихологических, двигательных и вегетативных клинических проявлений [2, 46, 52].
Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии
Когнитивные нарушения являются ключевым проявлением ДЭП, которые во многом определяют тяжесть состояния больных. Они могут служить важнейшим диагностическим критерием ДЭП и являются, возможно, наилучшим маркером для оценки динамики заболевания. Коррекция когнитивных нарушений у больных ДЭП часто имеет решающее значение для улучшения качества жизни пациента и его родственников [6, 9, 10, 49].
Когнитивный дефицит по мере прогрессирования ДЭП эволюционирует, что сопровождается качественным изменением его профиля [7, 13]. На ранней стадии ДЭП преобладают умеренные нейродинамические нарушения в виде замедленности, аспонтанности, снижения работоспособности, ослабления концентрации внимания. Тем не менее, такие пациенты хорошо справляются с тестами, не предусматривающими учёта времени выполнения. Это соответствует лёгкой степени когнитивных нарушений. При следующей градации тяжести когнитивных нарушений – умеренных когнитивных нарушениях, наряду с нейродинамическими нарушениями, развиваются и регуляторные расстройства (подкорково-лобный когнитивный синдром). В основе регуляторного дефекта лежат нарушения инициации, планирования, поэтапной реализации ментальных действий, вытормаживания неадекватных реакций, переключаемости и контроля за достижением запланированного результата [3, 10]. У пациентов с регуляторным дефицитом нарушается выполнение даже тех нейропсихологических тестов, в которых не вводилось ограничение времени. Нарушение памяти, как правило, бывает умеренным и носит вторичный характер (об этом свидетельствует дефицит свободного воспроизведения при относительно сохранном узнавании и эффективности опосредующих приёмов). Тем не менее, указанный когнитивный дефицит может способствовать снижению качества жизни больных. В основе развития данного типа когнитивного дефицита лежит нарушение функции фронтостриарных кругов. Когнитивный дефицит данного типа нередко сопровождается депрессией, в основе которой может лежать разобщение подкорковых образований, лимбических структур и лобной коры [16, 32, 36, 52].
Дальнейшее прогрессирование когнитивного дефекта при ДЭП сопряжено с развитием деменции. Для деменции, наряду с выраженными нейродинамическими и регуляторными нарушениями, которые остаются ядром когнитивного дефицита, отмечаются также операциональные нарушения, проявляющиеся в тестах на память, речь, праксис, мышление. В отличие от больных с умеренной выраженностью когнитивного дефицита, предоставление пациенту подсказок или алгоритма действий значительно в меньшей степени улучшает выполнение нейропсихологических тестов. Таким образом, если на более ранних стадиях заболевания доминируют проявления дисфункции подкорково-лобных систем, то по мере прогрессирования ДЭП происходит «кортикализация» когнитивного дефекта, в основе которой может лежать дальнейшее распространение патологического процесса, например, за счёт развития корковых микроинфарктов, вторичной церебральной атрофии либо присоединения альцгеймеровских изменений [4, 13, 15, 32].
Помимо когнитивных нарушений, к частым проявлениям, ограничивающим жизнедеятельность пациента с ДЭП, относятся нарушения равновесия и ходьбы, псевдобульбарные, аффективные нарушения, нейрогенные нарушения мочеиспускания [12].


Энцефалопатия - лечение головного мозга, симптомы энцефалопатии

Основные подходы к терапии ДЭП
Отсутствие общепринятых критериев диагностики и научно обоснованной методологии клинических испытаний, учитывающей клиническую специфику ДЭП, сдерживает проведение масштабных контролируемых клинических исследований. Поэтому доказательная база лечебных средств, рекомендуемых при ДЭП, крайне ограничена. Вместе с тем, очевидно, что лечение ДЭП должно проводиться комплексно и включать меры по предупреждению дальнейшего повреждения мозговых сосудов и вещества мозга, улучшению и долгосрочной стабилизации когнитивных функций, уменьшению аффективных расстройств, коррекции других клинических проявлений заболевания.

Коррекция факторов риска цереброваскулярного заболевания
Наиболее эффективной мерой по предупреждению дальнейшего прогрессирования заболевания, особенно на раннем этапе его развития, является воздействие на сосудистые факторы риска, прежде всего, правильная гипотензивная терапия. В ряде исследований, как например, в исследовании PROGRESS показано, что у больных с цереброваскулярным заболеванием гипотензивная терапия может замедлять развитие деменции и предупреждать расширение диффузного поражения белого вещества [27, 31, 35, 38, 42]. Вместе с тем, коррекция артериальной гипертензии бывает довольно сложна в виду того, что больным, начиная с определённого этапа, угрожает не только гипертензия, но и гипотензивные эпизоды, связанные в т. ч. и с приёмом антигипертензивных средств.
Нестабильность артериального давления в течение суток, отсутствие ночного снижения артериального давления, неблагоприятно сказывающиеся на состоянии мозгового кровообращения, могут быть и следствием самого заболевания, вызывающего дисфункцию центральных вегетативных структур. Поэтому, если в начальный период артериальной гипертензии основная задача состоит в нормализации артериального давления, предупреждающей повреждение сосудов, то с развитием симптоматики ДЭП и появлением обширного диффузного поражения белого вещества (по данным КТ или МРТ) более важной становится задача стабилизации артериального давления, возможно на несколько повышенном уровне, обеспечивающим оптимальную перфузию мозга в условиях нарушенной ауторегуляции мозгового кровообращения [5, 12].
Для коррекции артериальной гипертензии следует выбирать препараты длительного действия, относящиеся к ингибиторам АПФ, блокаторам ангиотензиновых рецепторов, антагонистам кальция, а также диуретики. Важно ещё раз подчеркнуть, что при проведении гипотензивной терапии нужно избегать чрезмерного снижения артериального давления, особенно у пожилых больных с обширным поражением белого вещества или двусторонними стенозами магистральных артерий головы. В подборе гипотензивной терапии помогает суточный мониторинг артериального давления.
Коррекция гиперлипидемии позволяет замедлить развитие атеросклеротического стеноза крупных мозговых артерий, снижает вязкость крови (что особенно важно при диффузном поражении мелких мозговых артерий) и предупреждает прогрессирование ишемической болезни сердца. Способность статинов, чаще всего используемых для коррекции гиперлипидемии, улучшать функцию эндотелия и реактивность мелких сосудов, препятствовать воспалительным изменениям, отложению амилоида в веществе мозга, нарушению гематоэнцефалического барьера, делает эту группу препаратов исключительно перспективной для лечения ДЭП и требует широкомасштабных исследований их эффективности по данному показанию. В недавних исследованиях показана способность статинов не только снижать риск повторного инсульта, но и тормозить прогрессирование диффузного поражения белого вещества [39].
Назначение статинов показано прежде всего при высоком исходном уровне липидов (если концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови превышает 3,36 ммоль/л или 130 мг%), однако при наличии атеросклеротических бляшек в экстра- или интракраниальных мозговых сосудах или ИБС лечение показано, если уровень ЛПНП превышает 2,6 ммоль/л (100 мг%), а у пациентов с высоким риском кардио- и цереброваскулярных поражений (например, при сочетании сахарного диабета или метаболического синдрома с ИБС) – если уровень ЛПНП превышает 70 мг% [12].
Важное значение также имеют адекватная коррекция сахарного диабета, метаболического синдрома, отказ от курения и поддержание адекватной физической активности. При высоком уровне гомоцистеина показано назначение фолиевой кислоты (2-3 мг/сут), витаминов В6 (20-30 мг/сут) и В12 (200 мкг/сут), однако до сих пор в контролируемых исследованиях не удалось доказать способность этой меры предупреждать новые цереброваскулярные эпизоды или прогрессирование когнитивного дефицита.

Предупреждение повторных ишемических эпизодов
Помимо адекватной коррекции сосудистых факторов риска, предупреждению повторных ишемических эпизодов может способствовать длительный приём антиагрегантов (например, аспирина в дозе 50-100 мг/сут). Назначение антиагрегантов целесообразно у пациентов, перенесших инсульт или ТИА, имеющих выраженный атеросклеротический стеноз магистральных артерий головы или сосудистые очаги при КТ или МРТ. При наличии обширного лейкоареоза и микрогеморрагий на МРТ применение высоких доз антиагрегантов и антикоагулянтов связано с высоким риском кровоизлияний. Вместе с тем, необходимо отметить отсутствие доказательств способности антиагрегантов сдерживать нарастание когнитивных нарушений у больных сосудистой деменцией [22]. У больных с выраженным стенозом сонных артерий и умеренным когнитивным расстройством улучшению нейропсихологического статуса может способствовать каротидная эндартерэктомия, но у лиц с уже развившейся деменцией от оперативного вмешательства, по-видимому, следует воздерживаться [10].

Улучшение перфузии головного мозга
Несмотря на широкую популярность так называемых «вазоактивных средств», их роль в лечении ДЭП окончательно не определена. Их способность в долгосрочном плане улучшать перфузию мозга и прогноз заболевания не доказана. Ослабление реактивности поражённых мелких сосудов может быть серьёзным препятствием на пути их лечебного эффекта. Важнейшей мерой, направленной на улучшение перфузии мозга, является коррекция сердечной недостаточности. Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при ДЭП можно рассматривать эндотелиальную дисфункцию, нарушающую функционирование нейроваскулярной единицы. На настоящий момент показано, что статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, периндоприл), блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также некоторые холиномиметики (в частности, галантамин) способы повышать реактивность мелких сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остаётся неясным [17, 22, 55]. Антиоксиданты, которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и сосудов, однако этот эффект не доказан ни в эксперименте, ни в клинике [25]. Улучшение кровообращения в системе мелких мозговых сосудов может быть обеспечено также мерами, направленными на уменьшение вязкости крови и улучшение венозного оттока, однако до сих пор отсутствуют убедительные данные, подтверждающие эффективность препаратов, улучшающих реологию крови (таких как, например, пентоксифиллин).

Нейропротективная терапия
Перспективы нейропротективной терапии при ДЭП, как и при ишемическом инсульте, в первую очередь связаны с блокированием этапов ишемического каскада, основными из которых являются окислительный стресс, токсическое действие возбуждающих аминокислот (в первую очередь глутамата), повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция и запускаемая им цепь молекулярных процессов, ведущих к гибели клеток. К сожалению, на сегодняшний день эффективность средств, противодействующих к окислительному стрессу или токсическому влиянию возбуждающих аминокислот при хронических прогредиентных цереброваскулярных заболеваниях, убедительно не подтверждена.
Перспективным представляется использование нимодипина – производного 1,4-дигидропиридина, который, обладая, в отличие от многих других антагонистов кальция, высокой липофильностью, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Его основное действие – снижение числа открытых кальциевых каналов в клеточных мембранах, что ограничивает приток кальция внутрь клетки [25, 34]. В настоящее время нимодипин применяют главным образом в остром периоде субарахноидального кровоизлияния, поскольку в контролируемых исследованиях чётко доказана его способность снижать частоту неврологических осложнений, связанных с вторичным ангиоспазмом [54]. В ряде клинических исследований показано, что нимодипин способен оказывать более или менее долгосрочное позитивное влияние на состояние когнитивных функций при сосудистой деменции [44, 51]. Так, K.H. Sze и соавт. [53] в простом слепом рандомизированном исследовании показали, что нимодипин в дозе 90 мг/сут, назначаемый с 7-14 дня после ишемического инсульта в течение 12 недель, улучшал оценку когнитивных функций (по Краткой шкале психического статуса) [53]. В 6-месячном плацебо-контролируемом Скандинавском исследовании, оценивавшем эффективность нимодипина у пациентов с мультиинфарктой деменцией, при общем отрицательном результате L. Pantoni и соавт. [43] было показано, что только у пациентов с подкорковой формой сосудистой деменции (т. е. фактически при состоянии, обозначаемом в нашей стране как ДЭП) у пациентов отмечался благоприятный результат [43]. Эти данные послужили основой для инициации наиболее крупного на сегодняшний день 1-годичного плацебо-контролируемого исследования влияния нимодипина на когнитивные функции, в которое были включены 230 пациентов только с подкорковой формой сосудистой деменции. Хотя различие по основному показателю – количеству пациентов, ухудшившихся по гериатрической шкале Sandoz более чем на 5 пунктов, было в пользу нимодипина (ухудшение отмечено у 13,8 % пациентов на нимодипине и 23,6 % пациентов на плацебо), оно не достигло уровня достоверности из-за широкого разброса показателей [45]. Вместе с тем, на фоне нимодипина отмечены достоверно более высокие показатели речевой активности и более редкое ухудшение (со снижением на 3 и более пунктов по Краткой шкале исследования психического статуса: 28 % на фоне нимодипина и 51 % на фоне плацебо). Кроме того, на фоне приёма нимодипина процент выхода из исследования был более чем в 2 раза ниже, чем на фоне плацебо, а количество побочных явлений (особенно сердечно-сосудистых и цереброваскулярных) было в 4 раза ниже, чем на фоне плацебо. В основной группе отмечено также более низкое число случаев поведенческих нарушений, требующих применения дополнительных психофармакологических средств [45]. В мета анализе, выполненном по методике Cochrane Library, подтверждено положительное действие нимодипина, назначаемого в дозе 90 мг/сут в течение как минимум 12 недель, на когнитивные функции у больных с сосудистой деменцией, сопровождающееся улучшением по шкале общего клинического впечатления [37]. Безусловно, необходимы дополнительные исследования, оценивающие долгосрочную эффективность препарата у пациентов с различной тяжестью ДЭП.
Механизм действия нимодипина остаётся недостаточно ясным. Наряду с потенциальным нейропротекторным эффектом, препарат может оказывать вазомоторный эффект, ингибируя вхождение кальция в клетку и тормозя сокращение гладкомышечных клеток стенки сосудов. В эксперименте показано, что особое действие нимодипин оказывает на церебральные артериолы, причём этот эффект более выражен в повреждённых зонах мозга, чем в здоровых [37]. Однако даже при субарахноидальном кровоизлиянии, где чётко доказан благоприятный эффект препарата на тяжесть неврологического дефицита, вызванного вазоспазмом, нет ангиографического подтверждения, что этот эффект объясняется предупреждением или ослаблением спазма артерий. Возможно, нимодипин способен положительно влиять на функционирование нейроваскулярных единиц. В эксперименте показано, что изменение уровня кальция в нейронах и астроцитах – ключевое промежуточное звено нейроваскулярного сопряжения. От скорости нарастания уровня кальция в клетке, может зависеть направленность эффекта нейроваскулярного – вазоконстрикция или вазодилятация [29]. Однако данное предположение нуждается в подтверждении. В недавнем экспериментальном исследовании показано, что нимодипин способен противодействовать нарушению процесса консолидации памяти, вызванному острой гипотензией, причём этот эффект не связан с действием на мозговое кровообращение [18]. Высокая плотность зон связывания нимодипина обнаружена в гиппокампе, хвостатом ядре, церебральной коре, играющих важную роль в регуляции когнитивных функций. Кроме того, нимодипин может модулировать высвобождение ацетилхолина, которое также является кальций-зависимым процессом [24, 34].
Недавнее крупное плацебо-контролируемое 24-недельное исследование эффективности церебролизина у больных сосудистой деменцией продемонстрировало клинически значимое улучшение как когнитивных, так и функциональных показателей, однако остаётся неясным, в какой мере данные результаты применимы к пациентам с ДЭП и объясняются ли они нейротрофическим действием препарата, обнаруженным в эксперименте [48].


Три стадии (не путать со степенями!) дисциркуляторной энцефалопатии

Коррекция аффективных нарушений
Аффективные нарушения, в первую очередь депрессия, не только оказывают негативное влияние на субъективное состояние пациентов и качество жизни, но также усугубляют когнитивный дефицит и служат одним из предикторов развития деменции. Препаратами выбора при лечении сосудистой депрессии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), при этом следует учитывать относительную резистентность сосудистой деменции к антидепрессантам и возможность некоторых препаратов СИОЗСН (например, венлафаксина) повышать артериальное давление. По мнению G. Alexopoulos [16], предложившего в свое время концепцию «сосудистой депрессии», аффективные нарушения, сцепленные с умеренным когнитивным дефектом лобного типа и относительно резистентные к традиционным антидепрессантам, могут лучше корригироваться агонистами D3-дофаминовых рецепторов, однако это предположение остаётся недосказанным. При апатико-абулическом синдроме возможно применение ингибиторов холинэстеразы или дофаминомиметических средств [12].

Коррекция когнитивных нарушений
Для улучшения когнитивных функций в клинической практике применяют большое количество препаратов с различным механизмом действия. Вслед за пирацетамом – одним из первых препаратов, который стал применяться для улучшения когнитивных функций, подобные средства часто называют ноотропами. Ноотропные препараты можно условно разделить на 4 основные группы [15]: 1) препараты, воздействующие на определённые нейротрансмиттерные системы; 2) препараты с нейротрофическим действием, 3) препараты с нейрометаболическим действием; 4) препараты с вазоактивным действием.
1. Средства, воздействующие на специфические нейромедиаторные системы. К данной группе принадлежат препараты, действующие на чётко определённые нейрохимические системы в мозге. Эффективность препаратов, относящихся именно к этой группе, в последнее десятилетие наиболее убедительно доказана в контролируемых исследованиях у больных с различной степенью тяжести когнитивных нарушений. Улучшение когнитивных функций возможно при применении средств, усиливающих активность холинергических, норадренергических, дофаминергических систем, а также средств, блокирующих глутаматные рецепторы.
Из холиномиметических средств наиболее эффективны ингибиторы холинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепезил). Эффективность ингибиторов холинэстеразы показана при наиболее частых нозологических формах деменции: болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона с деменцией. Тем не менее, у больных с сосудистой деменцией, несмотря на несомненное уменьшение когнитивного дефицита, особенно регуляторного характера, применение ингибиторов холинэстеразы часто не позволяет добиться существенного улучшения повседневной активности пациентов, за исключением случаев смешанной деменции, когда к сосудистому процессу присоединяется альцгеймеровская дегенерация [21, 40, 41]. При сосудистой деменции в крупных плацебо-контролируемых исследованиях продемонстрирован также положительный эффект мемантина, являющегося неконкурентным антагонистом глутаматных рецепторов NMDA типа. Но, как и в случае с ингибиторами холинэстеразы, при применении мемантина в целом по группе не удаётся добиться значительного улучшения повседневной активности, которая, в отличие от ситуации при болезни Альцгеймера, зависит не только от когнитивного дефекта, но также от двигательных и иных расстройств [6]. Как ингибиторы холинэстеразы, так и мемантин обладают нейропротекторным потенциалом, клиническая значимость которого остаётся неясной. Кроме того, ингибиторы холинэстеразы могут улучшать перфузию мозга, особенно лобных долей, которая находится под контролем холинергических систем. При ДЭП возможно также применение предшественников ацетилхолина (цитиколина, холина альфосцерата), которые можно применять отдельно или в комбинации с другими препаратами, например, с ингибиторами холинэстеразы и/или мемантином [6].
В ряде исследований отмечено, что в основе когнитивной дисфункции, а частично и аффективных нарушений, при цереброваскулярной патологии может лежать дисфункция катехоламинергических систем [24]. При сосудистой деменции снижается захват 18F-флуородопы и численность зон пресинаптического захвата дофамина в хвостатом ядре, тогда как численность D2-рецепторов существенно не меняется [24]. Со снижением активности дофаминергических систем мозга особенно тесно связаны снижение активности и концентрации внимания и другие проявления лобной дисфункции, сопровождающиеся вторичным расстройством памяти. В последнее десятилетие в зарубежных исследованиях показана эффективность ряда препаратов, усиливающих дофаминергическую и норадренергическую передачу, при нарушениях внимания и регуляторных функций, постинсультной афазии, посттравматических когнитивных нарушениях. В нашей стране проведены несколько открытых исследований эффективности агониста дофаминовых рецепторов с норадреномиметическим действием пирибедила у больных с ДЭП, продемонстрировавших его положительное влияние на умеренный когнитивный дефицит преимущественно дизрегуляторного типа [7].
2. Средства нейрометаболического действия. Данная группа включает большое число средств, первично воздействующих на те или иные аспекты метаболизма нейронов. Наиболее изученным препаратом данной группы является пирацетам, точный механизм действия которого, однако, остаётся неясным. Согласно экспериментальным данным, пирацетам стимулирует обменные процессы в головном мозге, способствуя утилизации глюкозы и повышая устойчивость мозговой ткани к гипоксии, усиливает глутаматергическую и холинергическую передачу и модулирует активность ионных каналов. В контролируемых исследованиях препарат оказывал умеренное действие на когнитивные нарушения различной этиологии, уменьшал выраженность постинсультной афазии, однако в длительном одногодичном исследовании у больных с умеренным когнитивным расстройством положительный эффект препарата продемонстрировать не удалось.
Стандартизированный экстракт из листьев растения Ginkgo biloba, согласно нескольким контролируемым исследованиям, вызывает умеренное улучшение когнитивных функций у больных с лёгкой степенью болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. В некоторых исследованиях показан благоприятный эффект препарата Ginkgo biloba и у больных с преддементной стадией когнитивных нарушений. Наиболее крупное на сегодняшний день многоцентровое плацебо-контролируемое исследование, проверявшее способность Ginkgo biloba предупреждать развитие деменции у пожилых лиц и включавшее более 2 500 лиц старше 75 лет, соответствующих возрастной норме, и около 500 лиц с умеренным когнитивным расстройством, показало, что длительный приём экстракта Ginkgo biloba в дозе 240 мг/сут не предупреждает когнитивного снижения и не приводит к снижению риска деменции и болезни Альцгеймера. Тем не менее, отмечено некоторое снижение риска сосудистой деменции, особенно у лиц с исходной возрастной нормой, которое, хотя и не достигло уровня статистической достоверности, но оказалось близким к нему [26]. В целом, эффективность препарата нуждается в дополнительном исследовании. У больных с ДЭП возможно также применение актовегина, который за счёт активации переносчиков глюкозы может улучшать энергетический метаболизм нейронов, оказывая антигипоксический эффект [14]. Наиболее целесообразно применять данный препарат со средствами, воздействующими на нейромедиаторные системы.
3. Средства нейротрофического действия включают пептидергические препараты (например, церебролизин и кортексин), получаемые путём гидролиза головного мозга животных и содержащие комплекс низкомолекулярных пептидов, которые, согласно экспериментальным данным, оказывают тканеспецифическое действие на клетки головного мозга и способны стимулировать репаративные процессы в нервной системе. В контролируемых исследованиях показан умеренный положительный эффект церебролизина на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией. В небольшом контролируемом исследовании показан кратковременный положительный эффект кортексина у больных с ДЭП с умеренным когнитивными расстройством и лёгкой деменцией, однако клиническая значимость и стойкость эффекта нуждаются в уточнении [5, 48].
4. Средства с вазоактивным действием включают производные алколоидов спорыньи (дигидроэргокриптин, дигидроэрготоксин, нисерголин), производные барвинка (винпоцетин, винкамин) и некоторые другие препараты. Доказательства клинической эффективности данной группы ограничены. Механизм возможного положительного действия этих препаратов на когнитивные функции может быть связан не столько с вазоактивным, сколько с нейрометаболическим или нейромедиаторным действием.

Коррекция других клинических проявлений ДЭП
При лобной дисбазии, особенно с нарушением инициации ходьбы и застываниями, эффективна лечебная гимнастика с коррекцией шага и снижением риска падений, иногда полезны препараты амантадина, леводопы, ингибиторов МАО типа В. При насильственном смехе и плаче применяют антидепрессанты (трициклические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), препараты леводопы. При вестибулярной дисфункции показана гимнастика, тренирующая вестибулярный аппарат и способность поддерживать равновесие, в сочетании с медикаментозными средствами, например, циннаризином, бетагистином, никотиновой кислотой. При нарушении сна препараты выбора – агонисты бензодиазепиновых рецепторов (например, золпидем), гидроксизин или малые дозы тразодона. При гиперактивном мочевом пузыре предпочтительнее использовать препараты троспия, плохо проникающего через гематоэнцефалический барьер и не блокирующего холинергические системы мозга [12].

Похожие темы:
Сколько живет человек с инсультом головного мозга
Из за чего бывает ишемический инсульт
Препараты для мозга после ишемического инсульта

Литература
1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997; 287.
2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция // Неврол. журн. 1999; 4: 4-11.
3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. 2004; 10: 573-576.
4. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование диcциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дисс. канд.мед наук. М.: 1996.
5. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении // Consilium medicum. 2007; 8: 72-79.
6. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: Медпресс-информ, 2009; 250.
7. Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты // Consilium medicum. 2006; 2: 106-110.
8. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества и проблема сосудистой деменции. Достижения в нейрогериатрии / Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.: ММА. 1995; 189-228.
9. Левин О.С., Сагова М.М., Голубева Л.В. Факторы, влияющие на факторы жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренным когнитивным расстройством //Российский медицинский журнал. 2006; 3: 25-28.
10. Левин О.С., Юнищенко Н.А. Диагностика и лечение когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // Consilium medicum. 2007; 8: 47-53.
11. Шмидт Е.В. (ред.). Сосудистые заболевания нервной системы. М.: Медицина, 1975; 663.
12. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического врача. М.: Медпресс-информ, 2008; 6-е изд:1080.
13. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. В кн.: Достижения в нейрогериатрии. М.: 1995; 9-27.
14. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. М.: 2000; 32.
15. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Когнитивные нарушения // Неврологический журнал. 2001; 3: 10-18.
16. Alexopoulos G. The depression-executive dysfunction syndrome of late life // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2001; 9: 22-29.
17. Baor K.J., Boettger M.K., Seidler N. et al Influence of Galantamine on Vasomotor Reactivity in Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia Due to Cerebral Microangiopathy // Stroke. 2007; 38: 3186-3192.
18. Bekker A., Haile M., Li Y. et al. Nimodipine Prevents Memory Impairment Caused by Nitroglycerin-Induced Hypotension in Adult Mice // Anesth. Analg. 2009; 109: 1943-1948.
19. Benarroch E. Neurovascular unit dysfunction // Neurology 2007; 68; 1730-1732.
20. Birns J., Jarosz J., Markus H.S. et al. Cerebrovascular reactivity and dynamic autoregulation in ischaemic subcortical white matter disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. doi: 10.1136/jnnp.2009.174607.
21. Bohnen N.I., Mueller M.L., Kuwabara H. et al. Age-associated leukoaraiosis and cortical cholinergic deafferentation // Neurology. 2009; 72: 1411-1416.
22. Bowler J.V., Hachinski V. The concept of vascular cognitive impairment / In T.Erkinjuntti, S.Gauthier (eds). Vascular cognitive impairment. Martin Dunitz, 2002; 9-26.
23. Cordonnier C., van der Flier W.M., Sluimer J.D. et al. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting // Neurology. 2006; 66: 1356-1360.
24. Court J.A., Perry E.K., Kalaria R.N. Neurotransmitter changes in vascular dementia / J. O’Brien et al. Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. London. Martin Dunitz, 2004; 133-152.
25. De Jong GI., Traber J., Luiten PGM. Formation of cerebrovascular anomalies in the aging rats is delayed by chronic nimodipine application // Mech Aging Dev. 1992; 64: 255-272.
26. DeKosky S.T., Williamson J.D., Fitzpatrick A.L. et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia. A randomized controlled trial // JAMA. 2008; 300: 2253-2262.
27. Dufouil C., Chalmers C., Coskun O., et al. Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke. The PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) magnetic resonance imaging substudy // Circulation. 2005; 112: 1644-1650.
28. Farrall A.J., Wardlaw J.M. Blood-brain barrier: Ageing and microvascular disease – systematic review and meta-analysis // Neurobiology of Aging. 2009; 30: 337-352.
29. Fellin T. Communication between neurons and astrocytes // Journal of neurochemistry, 2009; 108: 533-544.
30. Filosa J., Blanco V. Neurovascular coupling in the mammalian brain // Exp Physiol. 2007; 92: 641-646.
31. Forette F., Seux M., Staessen J. et al. Prevention of dementia in Syst-Eur trail // Lancet. 1998; 352: 1347-1351.
32. Galluzzi S., Sheu C.F., Zanetti O. et al. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 19: 196-203.
33. Girouard H., Iadecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease // J. Appl. Physiol. 2006; 100: 328-335.
34. Kazda S., Towart R. Nimodipine A new calcium antagonist with preferential cerebrovascular action // Аcta Neurochirurgica. 1982; 63: 8-15.
35. Knopman D.S. Hypertension and late-life dementia // Neurology. 2009; 72: 1716-1717.
36. Loi J., Sachdev P. Differentiation of vascular dementia from AD on neuropsychological tests // Neurology. 1999; 53: 630-678.
37. LópezArrieta A., Birks J. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD000147. DOI: 10.1002/14651858.CD000147.
38. McGuinness B., Todd S., Passmore A., Bullock R. Systematic review: blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 4-5.
39. Mok V.C., Lam W.W., Fan Y.H. et al. Effects of statins on the progression of cerebral white matter lesion // J. Neurol. 2009; 256: 750-757.
40. Moretti R., Torre P., Antonello R. Rivastigmine superior to aspirin plus nimodipine in subcortical vascular dementia: an open, 16-month, comparative study // International journal of clinical practice. 2004; 58: 346-353.
41. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment // Lancet Neurology. 2003; 2: 89-98.
42. Oveisgharan S., Hachinski V. Hypertension, Executive Dysfunction, and Progression to Dementia // Arch. Neurol. 2010; 67: 187-192.
43. Pantoni L, Bianchi C, Beneke M, Inzitari D, Wallin A, Erkinjuntti T. The Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial: a double-blind, placebo-controlled trial on nimodipine in multi-infarct dementia // J Neurol Sci. 2000; 175: 116-123.
44. Pantoni L, Carosi M, Amigoni S, et al. A preliminary open trial with nimodipine in patients with cognitive impairment and leukoaraiosis // Clin Neuropharmacol. 1996; 19: 497-506.
45. Pantoni L, del Ser T, Soglian A. Efficacy and Safety of Nimodipine in Subcortical Vascular Dementia // Stroke. 2005; 36: 619-624.
46. Pantoni L., Poggesi A., Inzitari D. The relation between white matter lesions and cognition // Curr. opin. Neurol. 2007; 20: 390-397.
47. Pepine C.J. The Impact of Nitric Oxide in Cardiovascular Medicine: Untapped Potential Utility // American Journal of Medicine. 2009; 122: 10-S15.
48. Plosker G.L., Gauhier S. Cerebrolysin. A review of its use in dementia // Drug Aging. 2009; 26: 803-915.
49. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment // Neurology. 2000; 54: 447-451.
50. Roman G.C., Erkinjuntti T., Wallin A. et al. Subcortical ischemic vascular dementia // Lancet Neurology. 2002 ; 1 : 426-436.
51. Rossi R, Inzitari D, Pantoni L, del Ser T, et. al. Nimodipine in subcortical vascular dementia trial // Alzheimer Dis Assoc Dis. 1999; 13: Suppl 3: S159-S165.
52. Steffens D.C., Taylor W.D., Krishnan K.R.R. Progression of subcortical ischemic disease from vascular depression to vascular dementia // Am.J.Psychiatry. 2003; 160: 1751-1756.
53. Sze K.H., Sim T.C., Wong E. et al. Effect of nimodipine on memory after cerebral infarction // Acta Neurol Scand. 1998; 97: 386-92.
54. Tomassoni D., Lanari A., Silvestrelli G. et al. Nimodipine and Its Use in Cerebrovascular Disease: Evidence from Recent Preclinical and Controlled Clinical Studies // Clinical and Experimental Hypertension. 2008; 30: 744-766.
55.Walters M., Muir S., Shah I. Effect of Perindopril on Cerebral Vasomotor Reactivity in Patients With Lacunar Infarction // Stroke. 2004; 35: 1899-1902.


Использованные источники: http://t-pacient.ru/articles/6540/

Владимир Захаров: «Инсультов у здорового человека не бывает»

Доктор медицинских наук, врач-невролог Юсуповской больницыВладимир Захаров рассказал в интервью порталу «XX2 век» о том, что такое подкорковые сосудистые патологии, отчего бывает инсульт, а главное — как отсрочить наступление этих проблем без БАДов, регистрации и СМС. То есть, средствами доказательной медицины.

XX2 ВЕК. Владимир Владимирович, сегодня мы с вами говорим о нарушениях кровоснабжения головного мозга и о том, к чему они приводят. Но для начала хотелось бы уточнить, насколько распространены сосудистые расстройства. Действительно ли это массовая проблема или речь идёт об отдельных случаях, вносящих минимальный вклад в общую структуру когнитивных и иных нарушений работы мозга?


Лечение дисциркуляторной энцефалопатии

В. Захаров. Этот вопрос только кажется простым и поверхностным. Дело в том, что в российской клинической медицине сложилась очень интересная ситуация. «Любимый» диагноз неврологов и многих других специалистов в нашей стране — «хроническая ишемия мозга» или «дисциркуляторная энцефалопатия». Этот диагноз за рубежами нашего отечества неизвестен, его просто не существует.

А здесь я у врачей спрашиваю: «Как часто у вас встречается на приёме хроническая ишемия мозга, если мы возьмём людей старше 50 лет?» Говорят: «70%». Это, конечно, не наука никакая, потому что эпидемиологических исследований никто не проводил, но так, навскидку, называют 50—70% больных. То есть две трети больных старше 50 лет получают этот диагноз. Почему? Потому что пациенты старше 50 лет в большинстве страдают гипертонией, атеросклерозом и другими сосудистыми заболеваниями. Пациент может прийти к врачу с любой жалобой: на головную боль, на головокружение, может, нос у него зачесался. Но если у него есть гипертония и атеросклероз, он тут же услышит: «Это всё сосудистое». Назначаются бесконечные лекарственные препараты, которые якобы «прочищают сосуды» и «улучшают мозговое кровообращение».

Может быть, в этой традиции есть какое-то рациональное зерно. Потому что и пациентам многим такой подход нравится, и, что самое главное, не просто нравится, а помогает. Так называемые сосудистые препараты помогают от той же головной боли и головокружения. Вопрос в том, почему они помогают. Как это работает?

На самом деле, эти пациенты страдают расстройствами астенического характера. Астения, тревога, депрессия и всё, что называется «пограничной психопатологией». И вот человек с расстроенными нервами, с повышенным уровнем тревоги, с нарушениями сна, с головными болями приходит к врачу — что тот должен назначить?

XX2 ВЕК.Антидепрессанты? Но пациент, скорее всего, обидится.


Дисциркуляторная энцефалопатия: определение

В. З. Во-первых, он действительно обидится. А во-вторых, он, скорее всего, не будет их принимать, потому что в отношении этого класса препаратов в обществе существует предубеждение. А самое главное, по большому счету, большинству таких пациентов и не нужны никакие антидепрессанты. Вот этого символического назначения препаратов и «возложения рук» часто бывает достаточно для того, чтобы человеку действительно стало лучше. Конечно, если речь именно о психастенических расстройствах.

XX2 ВЕК.А как с этим обстоят дела в международной клинической практике?

Один мой коллега, который раньше жил в России, а теперь за рубежом, говорил: «Если бы нашего пациента лечили так, как лечат по международным стандартам, врач в первую же неделю получил бы 100 жалоб на себя».

Похожие темы:
Из за чего бывает ишемический инсульт
Как правильно оказать помощь при инсульте
Опухоль головного мозга при инсульте прогноз

Поэтому в российской традиции назначения сосудистых препаратов, может, что-то и есть с практической точки зрения, я не говорю, что это абсолютно плохой подход. Может быть, даже нашим западным коллегам чему-то стоит у нас поучиться. Но то, что эти назначения имеют мало реального отношения к сосудистым заболеваниям мозга, это факт. В большинстве случаев сосудистые препараты в нашей стране получают пожилые люди, может быть, с лёгкими когнитивными расстройствами, в основном с расстройствами астенического характера, с расстроенными нервами. И помогает таким пациентам, прежде всего, внимание со стороны врача и осознание того, что к их проблемам отнеслись всерьёз, начали лечить.

XX2 ВЕК.А что же тогда собственно сосудистые расстройства?

В. З. Сосудистые заболевания мозга — это две позиции. Первая — это инсульт, вторая — подкорковая сосудистая деменция или преддементные когнитивные нарушения. Инсульт — это патология распространённая. Ежегодно в мире 20 млн новых случаев инсульта. Подкорковая сосудистая патология — лейкоэнцефалопатия — в действительности не такая распространённая, как мы думаем. Большинство изменений на МРТ, которые выявляются, клинически не значимы, они никак не проявляются. Поэтому вот этот подкорковый вариант сосудистых когнитивных нарушений в структуре деменции занимает где-то 10%. А самая главная причина, болезнь Альцгеймера, является причиной примерно 50% случаев деменции. То есть, сосудистые когнитивные нарушения встречаются в пять раз реже, чем болезнь Альцгеймера.


Дисциркуляторная энцефалопатия: симптомы, причины, диагностика и лечение

XX2 ВЕК.Вы упомянули инсульт как одно из сосудистых расстройств. Скажите, а есть ли какие-то «предвестники» инсульта, симптомы и признаки, по которым можно заподозрить его приближение?

В. З. Нет. Предвестник, или даже не предвестник, а причина инсульта — это заболевания сердечно-сосудистой системы. Если они есть, есть и высокий риск инсульта. На первом месте среди таких заболеваний — артериальная гипертония. Это самый главный фактор риска как инсульта, так и пресловутой хронической ишемии мозга, если иметь в виду подкорковые когнитивные нарушения. Может быть, с гипертонией поспорит фибрилляция предсердий. Если есть фибрилляция предсердий, риск инсульта очень высокий. То же относится и к атеросклерозу церебральных артерий. Эти болезни сами по себе в начале своего развития каких-то явных симптомов не имеют. Поэтому каждый человек, начиная с сорокалетнего возраста, в порядке диспансеризации должен проверять давление, глюкозу, холестерин. Простые вещи, здесь ничего особенного нет.

Если артериальное давление начинает повышаться, то нужно принимать лекарства своевременно и заблаговременно, а не ждать, пока случится беда.

XX2 ВЕК.Но уж у повышения давления наверняка есть какие-то симптомы?

В. З. Это очень распространённое мнение, которое опровергается сегодня. Якобы повышение артериального давления обязательно сопровождается головной болью или головокружением. На самом деле такая симптоматика появляется в одном-единственном случае, если очень быстро, в течение получаса, допустим, давление повышается на несколько десятков миллиметров ртутного столба. Тогда пациент может это ощущать. В остальных случаях не будет ни головокружения, ни головной боли, ни шума в голове, ни повышенной утомляемости, ни каких-либо иных субъективных неврологических симптомов.


Ишемический инсульт в ПСМА и дисциркуляторная энцефалопатия на расшифровке КТ головного мозга

XX2 ВЕК.Но если о наличии гипертонии нельзя судить по самочувствию, как её выявить? Ведь многие говорят «у меня рабочее давление 150/100, я нормально себя чувствую».

В. З. Есть чёткие критерии артериальной гипертонии. Давление 140 на 90 мм рт. ст. уже считается гипертонией, и она уже ассоциирована с увеличением риска сосудистых событий, в частности, тех же инсультов.

Термин «рабочее давление» действительно существует. Я не знаю, кто ввёл его в медицинский оборот, но мне это понятие очень не нравится — оно двусмысленное и вводящее в заблуждение. Для любого возраста, для любого пациента верхняя граница нормы 135/85. 140/90 — это уже патология. Как при этом человек себя чувствует, неважно. Он может чувствовать себя замечательно при давлении 200/150, пациента ничего не будет беспокоить, пока не случится инсульт или инфаркт. Поэтому самочувствие не является в данном случае для нас ориентиром или показателем.

Действительно, если слишком быстро нормализовать артериальное давление, то гипертоник со стажем может почувствовать себя плохо. На этот случай существует общепринятая рекомендация кардиологов — снижать давление постепенно. То есть не за неделю, а за пять-шесть недель, да хоть за три месяца, спешить некуда. Если человек болеет гипертонией 10 лет, лишних три-шесть месяцев не намного увеличат его риски. Тем не менее, мы должны идти к целевым показателям.

Целевой показатель — это артериальное давление ниже 140/90, он обязательно должен быть достигнут. Если он не достигнут, то можно считать, что мы не лечим, а делаем вид, что лечим. Единственное исключение из этого правила — это пациенты с гемодинамически значимым стенозом сонных артерий, у которых более 70% сонных артерий перекрыто атеросклерозом. Вот у них целевых показателей мы не пытаемся достичь, потому что это может быть небезопасно для мозга.


МРТ диагностика ишемии головного мозга

XX2 ВЕК.Есть ли что-то, кроме абсолютных показателей артериального давления, на что нужно ориентироваться пациенту?

Похожие темы:
Из за чего бывает ишемический инсульт
Из за чего бывает ишемический инсульт
Из за чего бывает ишемический инсульт

В. З. Да, есть. На втором месте по значимости — вариабельность давления. Плохо, когда в течение дня оно то низкое, то высокое. И в этом плане очень важно провести разъяснительную работу с пациентом, сказать ему, что лекарства от давления нужно принимать не тогда, когда оно повысилось, а до этого момента. Но иногда даже врачи поощряют такое поведение: сначала измерить давление, и если оно нормальное, то пропустить приём препаратов. Вдруг оно упадёт ещё ниже?

Я своим пациентам всегда рекомендую измерять давление в разное время дня. У одного оно повышается утром, у другого вечером — и если проводить измерения все время в одно и то же время, такие «пики» можно упустить, не заметить.


Дисциркуляторная энцефалопатия

XX2 ВЕК.И увеличить тем самым риск инсульта. Но ведь, помимо инсультов, есть и так называемые транзиторные ишемические атаки. Опасны ли они для нашего мозга?

Похожие темы:
Инсульт головного мозга симптомы первые признаки у мужчин
Лечение при инсульте геморрагический головного мозга
Медикаментозное лечение для восстановления после инсульта

В. З. Острые нарушения мозгового кровообращения делятся на инсульты и на транзиторные ишемические атаки. Идёт ли речь об инсульте или об ишемической атаке, мы определяем по длительности симптомов, при транзиторных атаках она составляет менее суток (это формальный критерий, фактически симптомы при атаке могут сохраняться всего несколько минут). И второй разделяющий критерий — это отсутствие инфаркта (органического поражения) мозга при нейровизуализации. То есть, если речь идёт о транзиторной атаке, инфаркт у пациента не сформировался. Но по сути, это тот же самый инсульт, только не завершившийся, инсульт, который начался, а потом почему-то не завершился так, как ему положено.

Однако если он не завершился сейчас, то никто не даст гарантии, что он не завершится завтра. Поэтому наличие в анамнезе транзиторных ишемических атак в разы, в десять раз повышает риск инсульта. И ведение пациентов с такими атаками ничем не отличается от ведения пациентов с инсультом — мы назначаем то же самое лечение.


Дисциркуляторная энцефалопатия

XX2 ВЕК.Опасны ли транзиторные ишемические атаки с точки зрения нарушения когнитивных функций?

Похожие темы:
Клепацкая восстановление речи после инсульта упражнения
Как выйти из сопора после инсульта
Санаторий в самаре для реабилитации инсульта

В. З. Конечно. Существует понятие «предиктор» и существует понятие «фактор риска». Фактор риска — это некое событие, которое находится в причинно-следственной связи с другим событием. Например, артериальная гипертония — фактор риска инсульта. А предиктор не обязательно находится в причинно-следственной связи. Например, атеросклероз нижних конечностей ассоциируется с повышенным риском инсульта. Не потому что атеросклероз ног вызывает инсульт, а потому что, если в ногах присутствует атеросклероз, то и в шее он будет. Это системная болезнь. Поэтому это индикатор, но не фактор риска. То же самое я могу сказать про транзиторную ишемическую атаку.

Более того, я и про инсульт могу сказать то же самое. Далеко не всегда инсульт сам по себе приводит к развитию когнитивных нарушений, а даже если и приводит, как правило, они носят локальный характер. Скажем, повреждается центр речи — развивается афазия, которая впоследствии может регрессировать или не регрессировать в зависимости от объёма и локализации очага. Если же после инсульта развиваются обширные когнитивные нарушения, это указывает на наличие других патологий, которые ранее могли никак себя не проявлять.

Поэтому, естественно, у пациентов с этими событиями, с транзиторными атаками или инсультом, выявляемость последующих нарушений памяти и других когнитивных расстройств достигает 80% и больше. Треть из этих 80% — это болезнь Альцгеймера, как ни парадоксально. На самом деле ничего удивительного, потому что произошедшее сосудистое событие накладывается на молчащую стадию нейродегенеративного процесса и как триггер запускает клинические проявления, как спусковой крючок действует.

То есть, болезнь Альцгеймера уже была до инсульта или атаки — просто никак себя не проявляла. Известно, что не менее 10 лет от момента начала заболевания она «молчит» — наш мозг создан с большим запасом, у него большие резервы. Но даже небольшое сосудистое событие может декомпенсировать эту систему.

Важно понимать, что инсультов у здорового человека не бывает. Если инсульт произошёл — скорее всего, почти наверняка, у пациента уже была сосудистая лейкоэнцефалопатия, поражение белого вещества головного мозга. Как и нейродегенеративные заболевания, лейкоэнцефалопатия может годами никак не проявляться.

XX2 ВЕК.Но как выявить заболевания, о которых вы говорите, если они никак о себе не заявляют, если они годами «молчат»?

В. З. Мы никак не можем заподозрить их присутствие. Только по наличию факторов риска. Если у человека гипертония или другие сосудистые заболевания, то, в общем, какие-то патологические процессы в головном мозге уже подразумеваются. А первые заметные симптомы — это когнитивные нарушения.

XX2 ВЕК.Забывчивость?

В. З. Нет, забывчивость — это первый симптом болезни Альцгеймера. А мы сейчас говорим о подкорковых нарушениях, они начинаются не с расстройств памяти, а с нарушений внимания. Людям трудно сосредоточиться, они быстрее устают.

Интересно, что своё состояние сами пациенты часто описывают как «неприятные ощущения в голове». Говорят, что она «стала какой-то чугунной» или «я хожу, как будто меня пыльным мешком по голове ударили». Но всё это означает, что человеку трудно сосредоточиться, трудно включиться в какую-либо работу, как будто бы голова «не хочет работать».

XX2 ВЕК.И всё-таки, что можно сделать, чтобы голова всегда «хотела работать»? Точнее, какие существуют профилактические меры, позволяющие если не снизить риск развития сосудистых патологий до нуля, то хотя бы отсрочить их наступление?

В. З. Всё банально, никаких секретов здесь нет. Все очень просто. Физическая, умственная активность, здоровый образ жизни, своевременная диагностика и лечение сосудистых заболеваний.

Физическая активность способствует синтезу нейротрофических факторов, которые защищают мозг. Есть масса исследований на эту тему, которые показывают, что тот, кто много двигается, хорошо и долго соображает. А умственная активность — это тот резерв, который мы накапливаем. Чем этот запас обширнее, тем больше болезнь должна потрудиться, чтобы симптоматика появилась.

И второй, не менее важный момент. Так как очень многое зависит от генетики, а не от образа жизни, необходима своевременная диагностика и лечение сосудистых заболеваний, которые генетически детерминированы. Начиная уже с 40-летнего возраста, надо проверять давление, холестерин, сахар. Если что-то выявляется — нужно лечить, к счастью, это всё вещи корректируемые.

Говорят, что до 90% инсультов можно предотвратить. К сосудистым когнитивным нарушениям это тоже относится. Сосудистые заболевания лечатся плохо, а предотвращаются на сегодняшний день, надо сказать, достаточно эффективно.


Использованные источники: https://22century.ru/popular-science-publications/zaharov-sosudy

4
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
hoz-kniga.ru

Комментарии закрыты.