Перейти к контенту
hoz-kniga.ru

hoz-kniga.ru

Медицинский портал

Что такое положительная динамика при инсульте

Рубрика: ИнсультаАвтор:

Аутогенная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток для восстановления после ишемического инсульта -результаты I фазы клинических испытаний

Подготовил Д.С. Станков по материалам Ann. Neurol. 2005; 57:874-82

Инсульт - остро развивающееся нарушение мозгового кровообращения, сопровождающееся повреждением ткани головного мозга и расстройством его функций. Различают геморрагический и ишемический инсульт. Г еморрагический инсульт обусловлен кровоизлиянием в мозг. В основе ишемического инсульта лежит размягчение мозговой ткани -инфаркт мозга. Инфаркт мозга развивается при закупорке сосудов атеросклеротической бляшкой, тромбом или эмбо-лом, также за счет атерогенного сужения сосудов мозга или их спазма [1 ]. Инсульт - самый частый синдром в неврологической практике. При этом существует ряд нерешенных терапевтических задач - восстановление структуры и функции после инсульта, ангиогенез в ишемизированной области. Нерешённая проблема неврологического восстановления после инсульта приводит к социальной дезадаптации, инва-лидизации пациентов и является также и важнейшей социальной задачей.

Различные исследовательские группы на модели ишемического инсульта (ИИ) испытывали методы клеточной трансплантации нейронов, выделенных из тератокарцино-мы [2], фетальных нервных клеток животных [3] и человека [4], клеток пуповинной крови [5], стромальных клеток костного мозга [12-15] и подкожного жира [6]. После успешных доклинических исследований эффективности методов клеточной трансплантации при ИИ некоторые протоколы были разрешены к клиническим испытаниям.


Инсульт головного мозга - Профилактика инсульта и восстановление

Лечение инсульта клетками начинает свою клиническую историю с 1998 года, когда врачи Медицинского центра Питтсбургского университета (США) впервые выполнили нейротрансплантацию нейрональных клеток, выделенных из линии тератокарциномы (NT2N), в головной мозг больных, перенесших инсульт [7]. В 2002 году впервые опубликовано исследование по выживаемости пересаженных клеток больному после инсульта. Морфологические исследования головного мозга были выполнены после смерти больного (от сердечной патологии), которому за 27 месяцев до этого была выполнена операция по нейротрансплантации после ИИ [8]. Результаты исследования показали, что нейроны, полученные из тератокарциномы, выживают в мозге человека более

2-х лет после трансплантации, без злокачественного перерождения [8]. В настоящее время метод нейротрансплантации по «Питтсбургскому протоколу» завершает II стадию клинических испытаний. Совсем недавно исследовательской группой Savitz-Caplan был апробирован другой метод нейротрансплантации при ИИ - ксенографтинга фетальных нейронов свиньи [9]. Однако, FDA приостановила эти испытания в США после завершения I фазы.

В последнее время в связи с большим интересом к стволовым клеткам костного мозга и их применением в клинике для лечения ишемии конечностей [10] и миокарда [11] подобные эксперименты были проведены и на модели ИИ. При этом была показана эффективность трансплантации мезенхимальных (стромаьных) стволовых клеток костного мозга (МСК) [12-15]. У крыс с моделью ИИ после трансплантации человеческих МСК улучшалось кровоснабжение в ишемизированных областях и восстанавливалась утраченная в результате инсульта функция мозга. Было доказано, что ведущую роль в функциональном восстановлении после инсульта играет ангиогенез и стимулирующее действие ростовых факторов, выделяемых клетками.

Похожие темы:
При инсульте можно ехать на юг
Какие процедуры можно делать после инсульта
Дают ли группу инвалидности при инсульте головного мозга

В журнале Annals of Neurology опубликованы результаты I фазы клинических испытаний метода аутотрансплантации мезенхимальных клеток костного мозга [МСК] пациентам с ИИ в Ajou University Hospital [Южная Корея]. Корейская группа показала безопасность и эффективность такой клеточной терапии. Исследователи рандомизированно назначали либо стандартную программу реабилитации, либо эту же программу с дополнительным введением стволовых клеток пациентам с инфарктом мозга в бассейне средней мозговой артерии.

Клетки выделялили из костного мозга пациентов, затем культивировали в течение 30 дней. Перед инфузией клетки имели фенотип SH2+/SH4+/CD34-/CD45-. МсК вводили внутривенно через 4-5 недель после развития инсульта, а также повторно, спустя 8-9 недель. В опытной группе [n=5] была проведена внутривенная инфузия 100 млн МСК [дважды], в группу контроля вошло 25 пациентов. Динамика неврологического дефицита сравнивалась через год после лечения.

По данным нейровизуализационных методов было показано, что у пациентов, для лечения которых использовали МСК, была отмечена существенная положительная динамика состояния по сравнению с контролем, а именно - уменьшалась область инсульта. Функциональные тесты при осмотре через 3, 6 и 12 месяцев у больных, получавших инфузию стволовых клеток, были существенно лучше, чем в группе контроля. Так, в течение всех 12 месяцев в группе с трансплантацией клеток показатели по шкале Barthel и модифицированной шкале Rankin были лучше. В то же время улучшение по шкале NIHSS [National Institutes of Health Stroke Scale] было незначительным.


Спасение от инсульта. Здоровье.(24.07.2016)

Использование аутогенных МСК для лечения инсульта -новый этап развития нейротрансплантологии. Это исследование выгодно отличается от всех предыдущих клинических протоколов нейротрансплантации после ИИ. Авторами представлен первый клинический протокол лечения последствий ишемического инсульта методом аутогенной трансплатации МСК. При этом авторы стремились решить сразу две задачи - индукция ангиогенеза и стимуляция выживаемости поврежденных нейронов мозга. В рамках I фазы клинических испытаний была продемонстрирована безопасность и эффективность метода. Использование собственных клеток пациента позволяет избежать этических проблемы, возникающих при использовании эмбрионального и ксеногенного материала. Другим преимуществом является то, что испытания были рандомизированы и включали группу контроля.

Остаётся неясным, за счет чего достигается положительный клинический эффект после трансплантации МСК пациентам с ИИ. Возможные механизмы, предполагаемые рядом авторов - дифференцировка в нейрональные клетки, слияние с клетками хозяина, паракринная стимуляция нейро- и ангиогенеза факторами роста. Следует отметить, что способность МСК к мигриции в головной мозг и преодоление гемато-энцефалического барьера [ГЭБ] дискутабельно. Это свойство доказано только для гемопоэтических клеток костного мозга [16]. Однако, исследования группы Chopp M. обнаруживают МСК в зоне инфаркта после их интракаро-тидного введения. Т ем не менее, только 0,02% [из 2 млн введённых МСК] окрашивались позитивно на нейрональные маркёры in situ [13]. Это значит, что наиболее вероятным механизмом действия МСК как стимулятора ангио- и нейрогенеза является паракринный, осуществляемый за счёт синтеза ими факторов роста. Так, было показано, что биохимические сигналы из зоны инфаркта мозга способны стимулировать МСК к синтезу факторов роста [17]. Интересное исследование по трансплантации клеток пуповинной крови, выполненое Borlongan et al. [18] на модели ИИ, подтверждает, что клетки не мигрируют через ГЭБ, а лишь стимулируют эндогенный нейро- и ангиогенез. Было выявлено повышение концентрации GDNF [glial cell line-derived neurotrophic factor] на 68% в головном мозге инсультных животных после введения клеток и маннитола [повышающего проницаемость ГЭБ] [18]. Суммарно все эти данные ставят под сомнение миграцию клеток из периферической крови в головной мозг и их дифференцировку в нейроны, сколько-либо значимую для терапевтического эффекта.

Из-за невозможности проведения морфологических исследований пациентов, можно только предполагать, что действие введенных клеток обусловлено либо миграцией и заселением ими области инсульта, либо за счет паракрин-ной стимуляции ангиогенеза и нейрогенеза. Кроме того, авторы не решили ряд клинических вопросов, например, в какие сроки после инсульта проводить клеточную терапию? Решить ряд подобных вопросов, по-видимому, позволит продолжение клинических испытаний метода.

845
Дата: 11 октября 2005 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.


Использованные источники: http://genescells.ru/news/autogennaya-transplantatsiya-mezenhimalnyih-stvolovyih-kletok-dlya-vosstanovleniya-posle-ishemicheskogo-insulta-rezultatyi-i-fazyi-klinicheskih-ispyitaniy/

Применение Диалипона в комплексной терапии у пациентов с острой церебральной недостаточностью

Окт 23, 2009


Лечение инсульта / Что я знаю

Основными причинами, вызывающими острую церебральную недостаточность (ОЦН), является тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ) и острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Это наиболее часто встречающаяся в мире патология, которая сопровождается наибольшей летальностью и требует незамедлительного проведения комплекса экстренных мероприятий. Проблема лечения больных  ОЦН, находящихся в критическом состоянии, остается одной из наиболее актуальных и трудных в современной  интенсивной терапии (ИТ). Это объясняется все возрастающей распространенностью такой патологии, высоким процентом инвалидизации и значительной смертностью. Инвалидизация после инсульта составляет 3,2‰, а к труду возвращается не более 10% больных, перенесших инсульт. В настоящее время 1/3 заболевших инсультом составляют люди трудоспособного возраста. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт является ведущей причиной инвалидизации оставшихся в живых пациентов.

Все это диктует необходимость поиска новых методов лечения. Современный подход к ИТ предполагает применение первичной и вторичной церебропротекции. К методам первичной церебропротекции относятся стабилизация гемодинамики, адекватная оксигенация (ИВЛ, ВВЛ), адекватная перфузия, как головного мозга, так и тканей организма (реперфузия). К методам вторичной церебропротекции относятся препараты, улучшающие энергетический обмен клеток, обладающие метаболическим, трофическим, антиоксидантным и антигипоксантным действием. К таким со­единениям относятся α-липоевая кислота, которая выступает как коэнзим в окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот; играет важную роль в энергетическом обмене клетки. В амидной форме (липоамид) является эссенциальным кофактором мультиэнзимных комплексов, катализирующих декарбоксилирование альфа-кетокислот в цикле Кребса. Альфа-липоевой кислоте присущи антитоксические и антиоксидантные свойства, она также способна восстанавливать иные антиоксиданты. Альфа-липоевая кислота оказывает влияние на обмен холестерина, принимает участие в регуляции липидного и углеводного обмена, улучшает трофику нейронов, вследствие, антиоксидантного, дезинтоксикационного и гепатопротекторного действия.

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности препарата Диалипон, фирма «Фармак» в комплексе интенсивной терапии больных с ОНМК.

Похожие темы:
Из за чего бывает ишемический инсульт
Какие вопросы задают врачу при инсульте
Что такое ишемический инсульт или инфаркт мозга

Материалы и методы.

Под нашим наблюдением находилось 78 больных в остром периоде ишемического инсульта в возрасте от 40 до 75 лет. Все пациенты были разделены на две группы.  Контрольную группу составили 30 человек в возрасте от 40 до 75 лет (12 женщин, из которых 10 в возрасте 60-75 лет и 2 в возрасте 40-59 лет и 18 мужчин, из которых 15 в возрасте 40-59 лет и 3 в возрасте 60-75 лет). Полушарные инсульты перенесли 20 больных, стволовые — 10. ИТ проводилась по протоколу, включающему сосудистые  (кавинтон, сермион, трентал), антиагрегантные (аспекард, низкомолекулярные гепарины и др), противоотечные (диуретики, альбумин), блокаторы БАВ (контрикал, гордокс), нейротрофические (актовегин, церебролизин, цераксон и др), блокаторы Са2+ каналов, ноотропы (тиоцетам, ноотропил). Пациенты основной  группы — 48 человек (22 женщины, из которых 10 в возрасте 40-59 лет и 12 в возрасте 60-75 лет; 26 мужчин , из которых 16 в возрасте 40-59 лет и 8 в возрасте 60-75 лет). Полушарные инсульты перенесли 28 человек, стволовые — 20. Пациенты основной группы, помимо базовой терапии, получали Диалипон в дозе 600 мг/сутки 20 мл Диалипона смешивают с 200-250 мл 0,9% раствора  натрия хлорида и вводят на протяжении 20-30 минут внутривенно капельно, не более 50 мг/мин. Инфузионные растворы вводят, прикрывая их светозащитными экранами. Курс лечения на протяжении 2-х недель.

Всем больным было проведено клинико-неврологическое обследование, включающее определение глубины комы (шкала ком Глазго — ШКГ), электроэнцефалография (ЭЭГ), реоэнцефалография (РЭГ), ультразвуковая транскраниальная допплерография (УЗДГ), осмотр окулиста до начала применения Диалипона и после, компьютерная томография (КТ) головного мозга (15 больным, у которых восстановление неврологического дефицита произошло полностью КТ в динамике не проводилась), мониторинг основных жизненно важных показателей (ЭКГ, ЧСС, АД, температура,функция внешнего дыхания).


Последствия инсульта головного мозга, восстановление после инсульта

Сравнительный анализ проводили до и после лечения.

Результаты и обсуждение.

После проведения курса лечения у пациентов обеих групп летальность составила:  в контрольной группе 27%, в основной группе 25%. У остальных больных в обеих группах отмечена положительная динамика в неврологическом статусе в виде восстановления сознания, у подавляющего большинства больных (40 человек), уменьшения мнестических нарушений, увеличения объема оперативной памяти, регресса неврологического дефицита (улучшение двигательной активности, восстановление речевых нарушений, глотания). 53% больных основной группы были переведены в неврологическое отделение в ясном сознании и значительным регрессом неврологической симптоматики с дальнейшим переходом на таблетированную форму Диалипона.

У больных основной группы стабильный регресс очаговой симптоматики проходил значительно быстрее, чем в контрольной группе, в среднем в 1,4 раза. У 9 больных (все ранее перенесли полушарные инсульты) восстановление двигательных нарушений произошло полностью. У 23 больных констатировано хорошее восстановление функций (значительное уменьшение выраженности гемипарезов, при полушарных инсультах и уменьшение головокружений, регресс бульбарного синдрома при стволовых инсультах), у 7 больных отмечены минимальные улучшения в неврологическом и нейропсихологическом  статусах.

У большей части больных (23 человека) положительный эффект развивался постепенно на 2-4-е сутки комплексной терапии с применением  Диалипона  и  выражался в уменьшении спастики, некотором нарастании силы в пораженных конечностях, в уменьшении выраженности нарушений двигательной и тактильной чувствительности. Положительная динамика обычно нарастала в течение 2 недель и устойчиво сохранялась. У больных с афатическими нарушениями (12 человек) также наблюдался выраженный регресс этих нарушений.


Питание больных с инсультом

У 5 человек положительная динамика развивалась в первые сутки: несколько уменьшилась спастика и регрессировали чувствительные нарушения. В течение последующей недели позитивные сдвиги наблюдались в двигательной и вегетативной сферах, в течение этого же времени уменьшались и афатические нарушения.

По данным ЭЭГ отмечено уменьшение выраженности изменений биоэлектрической активности мозга, дисфункции стволовых структур, снижение мощности медленноволновой активности. Менее отчетливая положительная динамика прослеживается по данным РЭГ и УЗДГ. По данным КТ головного мозга, положительная динамика в виде уменьшения очага ишемического инсульта отмечена у всех больных с инсультами в каротидном бассейне (в контрольной группе КТ, проведенная в аналогичные сроки, выявила положительную динамику лишь у 78% больных).

В случае применения Диалипона, ни у одного больного нежелательных побочных эффектов, непереносимости или других межлекарственных взаимодействий не наблюдалось.

Похожие темы:
Реабилитационный центр после инсульта с логопедом
Препараты для восстановления клеток мозга после инсульта
Лучшие лекарства для мозга после инсульта

Выводы.

Таким образом, применение Диалипона в комплексном лечении больных с ОЦН  усиливает положительный эффект, ускоряя восстановление при неврологических расстройствах, сокращая период госпитализации, улучшая качество выживания, уменьшая смертность пациентов.

Применение Диалипона не дает осложнений, хорошо сочетается с другими методами лечения, не дает межлекарственных взаимодействий и может быть рекомендовано к включению в протокол базовой терапии для лечения ОЦН.


Около 6 тысяч случаев инсульта в год регистрируется в Тульской области

Ещё больше публикаций


Использованные источники: https://farmak.ua/ru/publication/primenenie_dialipona_v_kompleksnoy_terapii_ou_patsientov_s_ostroy_tserebral-noy_nedostatochnost-yu/

Аутогенная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток для восстановления после ишемического инсульта -результаты I фазы клинических испытаний

Подготовил Д.С. Станков по материалам Ann. Neurol. 2005; 57:874-82

Инсульт - остро развивающееся нарушение мозгового кровообращения, сопровождающееся повреждением ткани головного мозга и расстройством его функций. Различают геморрагический и ишемический инсульт. Г еморрагический инсульт обусловлен кровоизлиянием в мозг. В основе ишемического инсульта лежит размягчение мозговой ткани -инфаркт мозга. Инфаркт мозга развивается при закупорке сосудов атеросклеротической бляшкой, тромбом или эмбо-лом, также за счет атерогенного сужения сосудов мозга или их спазма [1 ]. Инсульт - самый частый синдром в неврологической практике. При этом существует ряд нерешенных терапевтических задач - восстановление структуры и функции после инсульта, ангиогенез в ишемизированной области. Нерешённая проблема неврологического восстановления после инсульта приводит к социальной дезадаптации, инва-лидизации пациентов и является также и важнейшей социальной задачей.

Различные исследовательские группы на модели ишемического инсульта (ИИ) испытывали методы клеточной трансплантации нейронов, выделенных из тератокарцино-мы [2], фетальных нервных клеток животных [3] и человека [4], клеток пуповинной крови [5], стромальных клеток костного мозга [12-15] и подкожного жира [6]. После успешных доклинических исследований эффективности методов клеточной трансплантации при ИИ некоторые протоколы были разрешены к клиническим испытаниям.

Лечение инсульта клетками начинает свою клиническую историю с 1998 года, когда врачи Медицинского центра Питтсбургского университета (США) впервые выполнили нейротрансплантацию нейрональных клеток, выделенных из линии тератокарциномы (NT2N), в головной мозг больных, перенесших инсульт [7]. В 2002 году впервые опубликовано исследование по выживаемости пересаженных клеток больному после инсульта. Морфологические исследования головного мозга были выполнены после смерти больного (от сердечной патологии), которому за 27 месяцев до этого была выполнена операция по нейротрансплантации после ИИ [8]. Результаты исследования показали, что нейроны, полученные из тератокарциномы, выживают в мозге человека более

2-х лет после трансплантации, без злокачественного перерождения [8]. В настоящее время метод нейротрансплантации по «Питтсбургскому протоколу» завершает II стадию клинических испытаний. Совсем недавно исследовательской группой Savitz-Caplan был апробирован другой метод нейротрансплантации при ИИ - ксенографтинга фетальных нейронов свиньи [9]. Однако, FDA приостановила эти испытания в США после завершения I фазы.


Категорические запреты при восстановлении после инсульта.

В последнее время в связи с большим интересом к стволовым клеткам костного мозга и их применением в клинике для лечения ишемии конечностей [10] и миокарда [11] подобные эксперименты были проведены и на модели ИИ. При этом была показана эффективность трансплантации мезенхимальных (стромаьных) стволовых клеток костного мозга (МСК) [12-15]. У крыс с моделью ИИ после трансплантации человеческих МСК улучшалось кровоснабжение в ишемизированных областях и восстанавливалась утраченная в результате инсульта функция мозга. Было доказано, что ведущую роль в функциональном восстановлении после инсульта играет ангиогенез и стимулирующее действие ростовых факторов, выделяемых клетками.

В журнале Annals of Neurology опубликованы результаты I фазы клинических испытаний метода аутотрансплантации мезенхимальных клеток костного мозга [МСК] пациентам с ИИ в Ajou University Hospital [Южная Корея]. Корейская группа показала безопасность и эффективность такой клеточной терапии. Исследователи рандомизированно назначали либо стандартную программу реабилитации, либо эту же программу с дополнительным введением стволовых клеток пациентам с инфарктом мозга в бассейне средней мозговой артерии.

Клетки выделялили из костного мозга пациентов, затем культивировали в течение 30 дней. Перед инфузией клетки имели фенотип SH2+/SH4+/CD34-/CD45-. МсК вводили внутривенно через 4-5 недель после развития инсульта, а также повторно, спустя 8-9 недель. В опытной группе [n=5] была проведена внутривенная инфузия 100 млн МСК [дважды], в группу контроля вошло 25 пациентов. Динамика неврологического дефицита сравнивалась через год после лечения.

По данным нейровизуализационных методов было показано, что у пациентов, для лечения которых использовали МСК, была отмечена существенная положительная динамика состояния по сравнению с контролем, а именно - уменьшалась область инсульта. Функциональные тесты при осмотре через 3, 6 и 12 месяцев у больных, получавших инфузию стволовых клеток, были существенно лучше, чем в группе контроля. Так, в течение всех 12 месяцев в группе с трансплантацией клеток показатели по шкале Barthel и модифицированной шкале Rankin были лучше. В то же время улучшение по шкале NIHSS [National Institutes of Health Stroke Scale] было незначительным.

Использование аутогенных МСК для лечения инсульта -новый этап развития нейротрансплантологии. Это исследование выгодно отличается от всех предыдущих клинических протоколов нейротрансплантации после ИИ. Авторами представлен первый клинический протокол лечения последствий ишемического инсульта методом аутогенной трансплатации МСК. При этом авторы стремились решить сразу две задачи - индукция ангиогенеза и стимуляция выживаемости поврежденных нейронов мозга. В рамках I фазы клинических испытаний была продемонстрирована безопасность и эффективность метода. Использование собственных клеток пациента позволяет избежать этических проблемы, возникающих при использовании эмбрионального и ксеногенного материала. Другим преимуществом является то, что испытания были рандомизированы и включали группу контроля.


Ишемический инсульт: растворение тромба

Остаётся неясным, за счет чего достигается положительный клинический эффект после трансплантации МСК пациентам с ИИ. Возможные механизмы, предполагаемые рядом авторов - дифференцировка в нейрональные клетки, слияние с клетками хозяина, паракринная стимуляция нейро- и ангиогенеза факторами роста. Следует отметить, что способность МСК к мигриции в головной мозг и преодоление гемато-энцефалического барьера [ГЭБ] дискутабельно. Это свойство доказано только для гемопоэтических клеток костного мозга [16]. Однако, исследования группы Chopp M. обнаруживают МСК в зоне инфаркта после их интракаро-тидного введения. Т ем не менее, только 0,02% [из 2 млн введённых МСК] окрашивались позитивно на нейрональные маркёры in situ [13]. Это значит, что наиболее вероятным механизмом действия МСК как стимулятора ангио- и нейрогенеза является паракринный, осуществляемый за счёт синтеза ими факторов роста. Так, было показано, что биохимические сигналы из зоны инфаркта мозга способны стимулировать МСК к синтезу факторов роста [17]. Интересное исследование по трансплантации клеток пуповинной крови, выполненое Borlongan et al. [18] на модели ИИ, подтверждает, что клетки не мигрируют через ГЭБ, а лишь стимулируют эндогенный нейро- и ангиогенез. Было выявлено повышение концентрации GDNF [glial cell line-derived neurotrophic factor] на 68% в головном мозге инсультных животных после введения клеток и маннитола [повышающего проницаемость ГЭБ] [18]. Суммарно все эти данные ставят под сомнение миграцию клеток из периферической крови в головной мозг и их дифференцировку в нейроны, сколько-либо значимую для терапевтического эффекта.

Похожие темы:
Инсульт левой стороны правой стороны мозга
Купить фиксатор для руки после инсульта
Можно ли есть после инсульта колбасу

Из-за невозможности проведения морфологических исследований пациентов, можно только предполагать, что действие введенных клеток обусловлено либо миграцией и заселением ими области инсульта, либо за счет паракрин-ной стимуляции ангиогенеза и нейрогенеза. Кроме того, авторы не решили ряд клинических вопросов, например, в какие сроки после инсульта проводить клеточную терапию? Решить ряд подобных вопросов, по-видимому, позволит продолжение клинических испытаний метода.

844
Дата: 11 октября 2005 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.


Лечение инсульта и современные технологии— Максим Домашенко

Использованные источники: http://genescells.ru/news/autogennaya-transplantatsiya-mezenhimalnyih-stvolovyih-kletok-dlya-vosstanovleniya-posle-ishemicheskogo-insulta-rezultatyi-i-fazyi-klinicheskih-ispyitaniy/

4
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
hoz-kniga.ru

Комментарии закрыты.