Перейти к контенту
hoz-kniga.ru

hoz-kniga.ru

Медицинский портал

Глиоз головного мозга это инсульт или инфаркт

Рубрика: Инсульт мозгаАвтор:

Изучена возможность и эффективность внутривенной трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток после ишемического инсульта у крыс. Показано, что данный терапевтический метод активирует пролиферацию эндогенных нейрональных стволовых клеток в субэпендимной зоне боковых желудочков мозга и ангиогенез в пограничной с повреждением области, способствует сохранению жизнеспособности нейронов в этой же зоне, уменьшает объем повреждения тканей мозга и ускоряет восстановление когнитивных функций животных.

Введение

Ишемический инсульт - результат тяжелейшего рас стройства мозгового кровообращения в большинстве слу чаев приводит к инвалидизации и социальной дезадаптации пациентов. Это связано с тем, что головной мозг очень чув ствителен к недостатку кислорода. Понижение скорости кровотока до 10 мл/100 г в мин и ниже вызывает каскад биохимических реакций, приводящий к формированию ин фаркта мозга. Так называемое «ядро» инсульта формируется через 3-6 ч после прекращения кровотока в мозговой арте рии. «Деформирование» зоны повреждения продолжается 48-72 ч, а иногда и дольше. Лечение должно быть начато в течение 6 ч после проявления первых признаков заболева ния - в период «терапевтического окна», пока возможно со хранение жизнеспособности нейронов в зоне ишемического повреждения пенумбре. Однако на практике этого, как пра вило, не происходит. Первые часы после ишемического ин сульта уходят на доставку больного в стационар, обследова ние, постановку диагноза и т. д. В связи с этим необходимо разрабатывать новые подходы к терапии ишемического инсульта, применение которых было бы отсрочено по време ни хотя бы на несколько суток.


Совет за минуту: инфаркт мозга. Жить здорово! 30.04.2019

Клеточная терапия с помощью мультипотентных мезен химальных стволовых клеток (ММСК) - один из перспектив ных методов лечения ишемического инсульта. ММСК мультипотентные клетки, способные дифференцироваться в остеогенном, хондрогенном, адипоцитарном, миоцитарном, кардиомиоцитарном, а также в нейрональном и глиальном направлениях (1 4]. Разработаны и апробированы методи ки выделения ММСК из костного мозга (КМ) человека и животных, их дальнейшего культивирования и наращивания in vitro до необходимого количества с сохранением свойств. Это позволяет использовать для клеточной терапии аутоген ный материал и, тем самым, избежать проблем с иммунной совместимостью трансплантата и реципиента. Кроме того, ММСК влияют на течение воспалительной реакции в зоне тканевого повреждения (5) и активируют ангиогенез в по граничной с повреждением зоне [6, 7].

Цель данной работы - охарактеризовать распределение эндогенных ММСК в мозге после ишемического инсульта, дать морфологическую и поведенческую оценку воздей ствия ММСК на животного и сравнить эффективность вве дения ММСК на разных сроках после инсульта.

Материал и методы

Похожие темы:
Кома при инсульте головного мозга прогноз
Из за чего бывает ишемический инсульт
Выживет или нет при инсульте кровоизлияние в мозг

Эксперименты проведены на 3 4х месячных крысах-самцах (п = 182) инбредной линии Вистар-Киото массой 150-170 г. Выделение ММСК. Суспензию КМ выделяли из диафи зов бедренных костей животных сразу после декапитации, вая Зеландия) с 20% сыворотки крови эмбрионов коров (Gibco, США) и 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина (Gibco, США)). КМ высевали на пластиковые чашки Петри (Sarstedt, Германия) и, отмыв через 48 ч после экспланта ции от форменных элементов крови с помощью раствора PBS (20 мМ фосфатный буфер, pH 7,4; 0,1 М NaCI), культи вировали ММСК в монослое при 37°С и 5% С02 в течение 6 7 сут. Для пересева культуры ММСК использовали ра створ трипсина и ЭДТА (Hyclone, Новая Зеландия). Замену питательной среды проводили каждые трое суток.

Фенотипирование ММСК крыс проводили методом про точной цитофлуориметрии на проточном цитофлуориметре FACSscan (Beckton Dickinson, США). ММСК окрашивали ан тителами против негативного маркера CD45 (Beckton Dickinson, США) и антителами против позитивных маркеров CD90, CD 106, CD44 (Beckton Dickinson, США). Для этого клетки снимали с чашек раствором трипсина и ЭДТА, дваж ды промывали раствором PBS), на 1 ч переносили в раствор моноклональных антител, конъюгированных с флуорохромом, в разведении 1:20. Затем клетки дважды промывали ра створом PBS и оценивали интенсивность свечения. Фено типирование проводили после первого, второго и третьего пересева культуры.

Для более полной характеристики полученных клеток их подвергали направленной дифференцировке in vitro в так называемых ортодоксальных (остеогенном, хондрогенном и адипоцитарном) и в нейрональном направлениях по описан ным ранее протоколам [5, 6].


ИНСУЛЬТ - Всё, что нужно знать про инсульты головного мозга

Окрашивание ММСК флуорохромом РКН 26 проводи ли после третьего пересева культуры. Для этого клетки сни мали с чашек раствором трипсина и ЭДТА, дважды промы вали раствором PBS, на 4 мин помещали в раствор РКН 26 (из расчета 33 мкл на 10 млн клеток), блокировали даль нейшее окрашивание сывороткой крови эмбрионов коров (Gibco, США). Окрашенные клетки суспендировали в пита тельной среде без сыворотки (аМЕМ + 100 мкг/мл пени циллина/стрептомицина) с финальной концентрацией 5x106 клеток в 100 мкл. Эффективность окрашивания ММСК оценивали с помощью флуоресцентного микроскопа (Leica, Германия).

Экспериментальный ишемический инсульт у подопытных животных был смоделирован посредством окклюзии сред ней мозговой артерии (СМАо) (8). Крыс наркотизировали кетамином (125 мг/кг) интраперитонеально. Во время one рации и до выхода из наркоза температуру тела животных поддерживали на уровне 37°С. С левой стороны черепа от ла терального края глазницы до ушной раковины разрезали кожу, обнажая овальное отверстие (foramen ovale) тройнич ного нерва. С помощью бормашины под контролем опера ционного микроскопа это отверстие расширяли до размеров x

С помощью микроманипулятора выделяли среднюю мозговую артерию и производили ее электрокоагуляцию на протяже нии 2 3 мм. Операционную рану послойно ушивали.

Группы экспериментальных животных и проведенные на них исследования представлены в табл. 1.

В течение 6 недель после СМАо по 15 животных из групп № 1, 2 и 4 проходили поведенческое тестирование в водном лабиринте Морриса. Оценивали время, за которое живот ное было способно находить скрытую под водой платформу, основываясь на внешних ориентирах. Для водного теста использовали бассейн с жесткими пластиковыми стенками диаметром 145 см и глубиной 50 см. Тестирование начи нали через 2 и 5 нед после СМАо, каждая сессия длилась одну неделю. Декапитация в группах № 2 и 3 была проведена через 1, 2, 3, 5 суток и через 1, 2,4 и 6 нед. после СМАо; в группе № 4 - через 1, 2, 4 и 6 нед; в группе № 1 - только через 6 нед. На всех сроках декапитации, кроме 6 нед, по 6 живот ных из каждой группы подвергали прижизненной фиксации -перфузии через левый желудочек сердца 4% раствором па раформальдегида в PBS. Затем у них непосредственно после декапитации извлекали головной мозг и вырезали сегмент, включающий видимую зону повреждения и интактные кра евые зоны. Вырезанный блок разрезали пополам по зоне повреждения: половину блока фиксировали по стандартной методике в параформальдегиде, другую половину крио фиксировали. Перед криофиксацией образцы мозга поме щали в раствор криопротектора - сахарозы на 1 сут. Затем кусочки ткани охлаждали в парах азота в течение 10 с, по гружали в жидкий азот на 1 ч и помещали в холодильную камеру с температурой -70°С.


Здоровье. Глиома. Почему она возникает?(28.01.2018)

В связи с проведением морфометрического анализа через 6 недель фиксировали по 10 животных из каждой группы. Непосредственно после декапитации извлекали го ловной мозг и вырезали сегмент, включающий видимую зону повреждения и интактные краевые зоны. В данном случае выделенный сегмент головного мозга не делили на 2 части, а поступали следующим образом: у 6 животных его фикси ровали по стандартной методике в параформальдегиде, а у 4 криофиксировали. Структуры мозга идентифицировали по атласу [9].

Детекцию флуоресцентно меченных ММСК в головном мозге проводили с помощью флуоресцентного микроскопа (Leica, Германия) на гистологических срезах толщиной 7 мкм (криофиксация), изготовленных на криостатном микротоме Leica (Leica, Германия).

Объем повреждения головного мозга определяли следу ющим образом. Из блоков ткани мозга после парафиновой фиксации 6 животных из каждой группы, декапитированных через 6 нед. после СМАо, изготавливали серийные срезы толщиной 7 мкм. Площади ипсилатерального (Smc) и контра латерального (SK0HTp) полушарий с помощью программы PhotoM определяли на каждом 15м срезе. Объем повреж дения ткани мозга (V ) расчитывали по формуле:

Похожие темы:
Геморрагический инсульт головного мозга как лечить
Лекарство в первые часы после инсульта
Из за чего бывает ишемический инсульт

Полученные количественные данные были обработаны с помощью программы Statistica (Stat Soft Inc).

Иммуногистохимический анализ проводили для изучения процесса пролиферации клеток в субэпендимной зоне боко вых желудочков головного мозга; развития глиоза в зоне по вреждения мозговой ткани; жизнеспособности нейронов в пограничной с повреждением области; активации ангиоге неза в ткани мозга. Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием первичных антител к Ki67 (ядерный маркер пролиферации), ГФКБ (глиальный фибрил лярный кислый белок маркерный белок астроцитов клеток), NeuN (маркерный белок ядер нейронов), vWF (фактор фон Виллебрандта, выявляющийся в эндотелиальных клетках).

Для проведения реакции срезы головного мозга депа рафинизировали в трех порциях орто ксилола, затем регид ратировали в спиртах понижающейся концентрации по стан дартной методике. Промывали в дистиллированной воде и переносили в 3% перекись водорода для блокировки эндо генной пероксидазы. Срезы промывали в PBS и наносили на них первичные антитела. После инкубации во влажных камерах двукратно промывали в PBS. Дальнейшую обработ ку производили при помощи наборов LSAB2/HRP rat (Dako, Дания) или Envision+ System HRP (Dako, Дания). При исполь зовании набора LSAB2/HRP rat после инкубации с вторич ными антителами из набора и двукратной промывки PBS наносили конъюгат стрептавидина и пероксидазы из того же набора. Инкубировали во влажных камерах при комнатной температуре. При использовании Envision+ после инкубации с первичными антителами и двукратной промывки PBS на носили раствор из набора. Инкубировали во влажных каме рах при комнатной температуре.


История пациента. Инфаркт головного мозга

Затем (при использовании любого набора) после дву кратной промывки наносили рабочий раствор хромогена DAB (из набора DAB+, Dako, Дания). Образование окрашен ного продукта реакции контролировали под микроскопом. Препараты докрашивали астровым синим, толуидиновым синим или гематоксилином, дегидратацию и заключение в пермаунт проводили по стандартной методике. При проведении реакции с антителами к Ki67 и vWF пе ред нанесением первичных антител проводили процедуру теплового демаскирования антигена. Для этого срезы по мещали в раствор для демаскирования антигенов (Dako, Дания) и инкубировали на водяной бане при температуре +95°С в течение 20 мин. Затем срезы промывали PBS и про водили все вышеописанные процедуры. При проведении реакции с антителами к ГФКБ перед инкубацией с первич ными антителами дополнительно проводили блокировку неспе цифического окрашивания в 12% сыворотке крови свиней (Dako, Дания) в течение 20 мин при комнатной температу ре. Затем проводили все вышеописанные процедуры. Для каждого антитела проводили положительный и отрицатель ный контроль окрашивания (табл. 2).

Количество сосудов подсчитывали на препаратах, окра шенных по методу vWF, в левом полушарии в неокортексе (первичная соматосенсорная кора) и головке хвостатого ядра по границе повреждения ткани в пределах 30 мкм под микроскопом Leica (Leica, Германия) через 6 нед. после СМАо. В правом полушарии сосуды были подсчитаны в сим метричной области. Полученные количественные данные были обработаны с помощью программы Statistica (Stat Soft Inc).

Результаты

Анализ культуры ММСК методом проточной цитофлуори метрии показал, что она состояла из CD 45^ клеток (клеток гемопоэтического ряда) - 3% и CD90^ клеток (собственно ММСК) - 97%, среди которых было 15% CD 106^ клеток (рис. 1). Полученные клетки были способны дифференци роваться в остеогенном, адипоцитарном, хондрогенном на правлениях и в направлении нейронального ряда. В наших экспериментах в нейрональном направлении дифференци ровалось около 70% ММСК (6).

Трансплантация ММСК животным после СМАо повыси ла уровень выживаемости (табл. 3) примерно в 1,7 раза.


Инфаркт мозга. Как лечить инфаркт мозга.

Поведенческое тестирование. Результаты тестирования в водном лабиринте Морриса представлены на рис. 2 а, б. Видно, что когнитивная функция восстанавливалась прак тически до исходного уровня через 2 нед. после СМАо при условии, что была проведена трансплантация ММСК (груп па № 3). При этом у контрольных животных (группа № 2) в течение всего периода наблюдения (6 нед.) поведенческий статус не восстановился.

Распределение ММСК в головном мозге. Исследования криосрезов мозга животных из групп клеточной терапии с по мощью флуоресцентного микроскопа показало, что меченые ММСК, трансплантированные внутривенно в день СМАо (группа № 3), появлялись в мозге на 3 сут. Они распределя лись вокруг сосудов в обоих полушариях. В контралатераль ном полушарии были выявлены единичные меченые клетки, в ипсилатеральном - практически вокруг всех сосудов. Та кое распределение ММСК сохранялось в течение 6 нед. (рис. 3 а, б). При внутривенной трансплантации через 3 сут. (группа № 4) меченые ММСК были выявлены в мозге также через 3 сут после введения. Единичные ММСК находили в субэпен димной зоне боковых желудочков и только у нескольких жи вотных в хвостатом ядре. Через 6 нед. мы видели меченые клетки только вокруг желудочков мозга (рис. 3 в, г).

Морфологический анализ мозга. Динамику постинсуль тных процессов в мозге через 1, 2, 3, 5 сут после СМАо изучали только у контрольных животных (группа № 2) и жи вотных, которым ММСК были введены в день СМАо (группа № 3). На 1 е, 2 е и 3 и сут. после СМАо в головном мозге животных всех групп формировался некротический очаг. В пограничной с повреждением области вокруг сосудов по явились скопления клеточных элементов периваскуляр ные муфты, состоящие из лимфоцитов, плазматических клеток и иногда эозинофилов. В группе № 3, по сравнению с контролем, периваскулярные муфты были больше по объему, клетки в них расположены в несколько рядов.

Похожие темы:
С нормальным давлением может быть инсульт
Инсульт головного мозга что это такое фото
Из за чего бывает ишемический инсульт

Через 5 сут. после СМАо у контрольных животных на грани це некротического очага был выявлен хорошо выраженный лейкоцитарный вал. Распада ткани в центре повреждения еще не наблюдали. В группе № 3 процесс распада и очищения ткани мозга от поврежденных фрагментов проходил заметно быстрее, чем в контроле. В неповрежденной области мозга наблюдали активацию астроцитов (рис. 4 б).

На сроке 1 нед после СМАо мы включили в исследование животных, которым ММСК были введены через 3 сут. после СМАо (группа № 4). Через 1 нед. у животных из группы № 2 в очаге некроза выявили большое количество макрофагов и распадающиеся клетки. Активированных астроцитов в пенумбре еще нет (рис. 4 а). Особого рассмотрения требует состояние клеток субэпендимной зоны бокового желудоч ка ипсилатерального полушария. С помощью иммуногисто химической реакции с антителами к белку Ki67, выявляю щей пролиферирующие клетки, в субэпендимной зоне желудочков были обнаружены редкие иммунопозитивные клетки (рис. 5 а).

Морфологическая картина постинсультных процессов в ткани мозга в группах клеточной терапии № 3 и № 4 че рез 1, 2, 4 и 6 нед. после СМАо практически одинакова. Через 1 нед. в субэпендимной зоне наблюдали митотически делящиеся клетки. Иммуногистохимическое окрашивание тканей мозга антителами к Ki67 показало, что при инсуль тах в данной области появлялась группа пролиферирующих клеток (рис. 5 б, в). Через 2 нед. в контрольной группе выявле на четкая демаркационная линия между тканевым дефектом и неповрежденной тканью. В пенумбре наблюдали клеточ ную инфильтрацию и гибнущие нейроны. Очищение ткани мозга от поврежденных фрагментов еще продолжается. У животных из групп № 3 и № 4 между поврежденной и не поврежденной тканью наблюдали рубец, состоящий из 1 -3 рядов глиальных клеток, расположенный между тканевым дефектом и пограничной зоной. Процесс очищения тканей мозга от погибших клеток уже полностью завершен. Через 4 нед. в ипсилатеральном полушарии контрольных животных наблюдали расширение желудочка. Большая часть неокор текса отсутствовала - на данном участке сформировалась ликворная киста.


История пациента. Инфаркт головного мозга

Глиальный рубец между поврежденной и неповрежден ной тканью имеет четко выраженную структуру. У животных из групп № 3 и № 4 в пределах неокортекса граница между поврежденной и неповрежденной тканью выражена четко, рубец структурирован. Большая часть нейронов в сохранив шейся коре мозга не повреждена. При обширных дефектах ткани мозга (большая часть коры полушария, хвостатого ядра и наружная капсула) у животных, как и в контрольной группе, развивалось постинсультное осложнение расши рение желудочков. Через 6 нед. у животных с первоначально обширным инсультом выявлены значительные поврежде ния ткани мозга, коснувшиеся первичной и вторичной со матосенсорной, пириформной и инсулярной коры. На месте дефекта сформировалась ликворная киста с эпендимной вы стилкой, полость которой очень обширна (рис. 6 а). Большин ство нейронов в пограничной зоне повреждено: при окраске тионином по Нисслю ядро и цитоплазма не определялись, иммуногистохимическая реакция на NeN не давала харак терного для ядер нейронов продукта окрашивания (рис. 7 а). Иммуногистохимическая реакция на ГФКБ выявила мощ ный глиоз в пенумбре, неокортексе и, частично, в хвостатом ядре (рис. 8 а). В мозге опытных животных из группы № 3 не наблюдали единой большой полости на месте дефекта ткани. Вместо нее были выявлены мелкие полости разной величи ны, перемежавшиеся с клеточными островками, состоящи ми из капилляров (рис. 6 б). В группе № 4 была выявлена киста в виде единой полости (рис. 6 в). Большинство нейро нов в пограничной с зоне не повреждены (рис. 7 б, в). Имму ногистохимическое окрашивание ткани мозга антителами к ГФКБ показало, что астроциты в наружной капсуле активизировались и формировали капсулу, которая, по всей видимости, препятствовала расширению желудочков и распространению гибели нервной ткани и не деформиро вала мозг (рис. 8 б, в).

Морфометрический анализ. Количество сосудов у жи вотных из групп № 2, 3 и 4 представлено на рис. 9. Объем повреждения ткани мозга у животных из групп № 2, 3, 4 представлен на рис. 10.

Обсуждение

В качестве материала для клеточной терапии ММСК очень перспективны, т. к. для каждого пациента могут быть выделены аутогенные клетки с заданной чистотой популя ции, имеющие четко охарактеризованные жизнеспособ ность, фенотип и дифференцировочный потенциал.

Так, именно по фенотипу: CD 45, CD 90, CD 106^ и по способности дифференцироваться in vitro в остеогенном, хондрогенном, адипоцитарном и нейрональном направле ниях мы делаем вывод, что работаем именно с ММСК. При этом чистота клеточного материала не менее 97% МСК, а жизнеспособность самих клеток (определенная посред ством окраски in vitro трипановым синим) не ниже 95%.


Первые симптомы проблем с головным мозгом, которые не стоит игнорировать

Внутривенное введение выбрано как наиболее щадящий способ трансплантации ММСК. К настоящему времени по казано, что ММСК, как клетки с высоким уровнем экспрес сии CXCR4 - рецептора к SDF 1 (stromal cell derived factor), обладают тропностью к зонам тканевого повреждения, где повышается SDF 1 (10). В настоящей работе ММСК, введенные в хвостовую вену в день СМАо или через 3 сут. после СМАо, были выявлены в мозге на 3 сут. посл трансплантации. Как известно СМАо нарушает целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Казалось бы, с то ком крови ММСК, трансплантированные в день СМАо, дол жны попасть в мозг непосредственно после введения. Но этого не происходит ни в 1 е, ни во 2 е сут. после транс плантации. В своих предыдущих работах (5) мы показали, что и при инфаркте миокарда ММСК, введенные в вену в день one рации, появлялись в тканях сердца в единичном количестве на 2 е сут., а массово - на 3 и. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что ММСК не просто пассивно разносятся по организму током крови, а осуществляют направленную миграцию в области тканевого воспаления. К сожалению, в настоящее время этот вопрос до конца не изучен. Разницу в количестве меченых клеток и их распределении в ткани моз га у животных группы № 3 и группы № 4 мы объясняем тем, что ММСК, введенные в день СМАо, успевают пройти в го ловной мозг до восстановления целостности ГЭБ, а через 4-6 сут. после СМАо (когда в организме происходит мигра ция ММСК, трансплантированных внутривенно через 3 сут. после СМАо) его целостность практически восстановлена (11). Мы не располагаем данными о том, что ММСК могут проходить ГЭБ.

Однако, несмотря на такую значительную разницу в рас пределении ММСК, результаты морфологического анализа ткани мозга после СМАо у животных из групп № 3 и 4 практи чески одинаковы. Трансплантация ММСК в день СМАо при вела к более раннему формированию глиального рубца меж ду поврежденной и неповрежденной тканью мозга (на 5 е сут. в группе клеточной терапии и 7 е сут. - в группе конт роля). Известно, что глиальный рубец препятствует прорас танию аксонов. Кроме того, его формирование способствует стабилизации ткани мозга после инсульта: митотически де лящиеся астроциты окружают поврежденную зону и ново образованные сосуды, способствуя восстановлению ГЭБ, предупреждая сильную воспалительную реакцию, начало аутоиммунной реакции и ограничивая клеточную дегенера цию [12]. Через 6 нед. после СМАо в группах клеточной те рапии сформировался глиальный рубец, площадь которого была существенно меньше, чем в контроле. В контрольной группе мощный глиоз затрагивал пенумбру, неокортекс и хвостатое ядро. В группах клеточной терапии глиоз не де формировал ткань и локализовался преимущественно в пограничной с повреждением зоне.

Через 1 нед. у животных из групп № 2, 3, и 4 была выяв лена пролиферация клеток в субэпендимной зоне желудоч ков головного мозга. Однако после трансплантации ММСК мы обнаружили значительное количество делящихся клеток, особенно в группе № 4, а у животных контрольной группы единичные пролиферирующие клетки. Ранее было показано, что СМАо вызывает деление клеток субэпендимной зоны желудочков мозга у крыс (13-15). Более того, была пока зана возможность миграции вновь образованных клеток из эпендимной зоны к области повреждения. Эти клетки окра шивались антителами против нейрональных маркеров, что свидетельствовало об их дифференцировке в нейрональном направлении. Вероятно, данный процесс можно расценивать как ограниченную репарацию нервной ткани.

Трансплантация ММСК как в день СМАо, так и через 3 сут. после инсульта значительно ускорила течение воспали тельной реакции: в группах клеточной терапии воспаление закончилось через 2 нед, в контрольной через 4 нед. Как показано ранее, ММСК in vitro способны секретировать на бор факторов, стимулирующих (IL 1, TNF - tumor necrosis factor), регулирующих (IL 11) и ингибирующих (bTGF -transforming growth factor) воспалительные процессы (16, 17). Мы предполагаем, что и in vivo ММСК принимают учас тие в регуляции процессов воспаления посредством выде ления вышеназванных агентов (паракринная функция).

В обеих группах клеточной терапии зафиксирована ак тивация ангиогенеза в пенумбре. Количество сосудов в ана лизируемой области головного мозга в группе № 3 было больше в 1,4 раза, а в группе № 4 в 1,8 раза по сравнению с контролем. Активация ангиогенеза способствует восста новлению микроциркуляции, а, следовательно, и метаболиз ма в ишемизированной ткани мозга до физиологического уровня. Вероятно, это одна из причин сохранения жизнеспо собности нейронов в пограничной с повреждением зоне.


Чем отличается инсульт от инфаркта?

Кроме того, мы предполагаем, что трансплантированные ММСК (независимо от времени трансплантации) оказыва ли нейропротекторное действие на нервную ткань. Мы пола гаем, что и в этом случае реализуется паракринная функция ММСК. Показано, что после добавления в клеточную куль туру экстракта тканей поврежденного мозга ММСК проду цировали такие факторы, как VEGF (vascular endothelial growth factor), BDNF (brain - derived neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor) и bFGF (basic fibroblast growth factor) (18, 19), которые предотвращают апоптоз клеток в ткани, пограничной с областью некроза и активируют ангиогенез [7, 20). Действительно, в группах клеточной терапии практически все нейроны в пограничной с повреждением зоне не име ли морфологических изменений, тогда как в контрольной группе мы выявляли только поврежденные или погибшие не рвные клетки. Окраска ядер этих клеток антителами NeuN показала, что в группах клеточной терапии жизнеспособ ные нейроны находились непосредственно рядом с границей повреждения.

Похожие темы:
Из за чего бывает ишемический инсульт
В чем разница инсульта и кровоизлияния в мозг
Новые препараты для лечения инсульта головного мозга

Мы предполагаем, что вследствие активации ангиогене за и сохранения жизнеспособности нейронов в пограничной с повреждением зоне внутривенная трансплантация ММСК независимо от сроков введения способствовала уменьше нию объема повреждения мозга: в группе № 3 в 1,6 раза, а в группе № 4 в 1,3 раза по сравнению с контролем (р < 0,05).

Положительный эффект клеточной терапии был выяв лен не только на морфологическом уровне в мозге, но и при проведении поведенческого тестирования животных в вод ном лабиринте Морриса. Животные контрольной группы затрачивали в несколько раз больше времени на поиск платформы как во время первого испытания, начатого че рез 2 нед после СМАо, так и во время второго испытания, на чатого через 5 нед после СМАо по сравнению с ложноопери рованными животными и крысами из группы клеточной терапии № 4. Животные из группы клеточной терапии уже к 5 му дню первой сессии обучения вырабатывали оптималь ную стратегию поиска платформы - время выходит на плато -и успешно использовали ее после двухнедельного перерыва. Эти животные затрачивали столько же времени на поиск платформы, сколько и ложнооперированные. Животные же контрольной группы практически не достигали критерия обу ченности за 6 нед. Тест в водном лабиринте Морриса свиде тельствует о том, что ишемический инсульт у крыс приводит к существенному нарушению когнитивных функций у живот ных: они не утрачивают способность к обучению, но за 6 нед. не могут выработать оптимальную тактику поведения во время тестирования. Применение клеточной терапии позво лило восстановить обучаемость, краткосрочную и долговре менную память животных до уровеня ложнооперированных крыс уже к концу 3 нед. после СМАо.


ИНСУЛЬТ ГОЛОВНОГО МОЗГА. ПРИЧИНЫ, СИМПТОМЫ, ЛЕЧЕНИЕ

Все изложенные данные свидетельствуют, что в наших экспериментах клеточная терапия ишемического инсульта у крыс с помощью ММСК дает положительные результаты.

Похожие темы:
Восстановление парализованной правой руки после инсульта
Из за чего бывает ишемический инсульт
Из за чего бывает ишемический инсульт

1. На 17% повышается постоперационная выживаемость животных.

2. Трансплантация ММСК значительно стимулировала ангиогенез в ткани, пограничной с повреждением, тем са мым, способствуя восстановлению метаболизма в ишеми зированной области мозга.


Ишемический инсульт (инфаркт головного мозга): причины, симптомы, лечение, восстановление и прогноз

3. Введение ММСК имело ярко выраженное нейропро текторное воздействие - сохранение жизнеспособности нейронов по всему объему пограничной зоны. На достиже ние подобного терапевтического эффекта направлены все нейропротекторные лекарственные препараты, применяю щиеся в настоящее время при лечении инсульта.

Похожие темы:
Инсульт головного мозга лечение какие лекарства помогут
Какое давление при инсульте головного мозга
Поражение головного мозга после инсульта последствия

4. Уменьшается объем тканевого дефекта мозговой тка ни и целые мозговые структуры, например хвостатое ядро, сохраняют свое морфологическое строение.

5. Внутривенная трансплантация ММСК привела к со хранению когнитивных функций животных на нормальном физиологическом уровне.

6. На наш взгляд, очень важный момент, имеющий от ношение к практической медицине: внутривенная транс плантация ММСК инсультным животным может быть отсро чена на несколько дней. При этом полученный результат бывает не хуже, чем при трансплантации ММСК во время «терапевтического окна». Мы полагаем, что представлен ную работу можно расценивать как доклиническое иссле дование. На ее основе можно разработать рекомендации для проведения ограниченного клинического исследования.


Использованные источники: http://genescells.ru/article/vozmozhnosti-primeneniya-kletochnoy-terapii-pri-lechenii-ishemicheskogo-insulta-v-eksperimente/

Инсульт возникает из-за нарушения кровообращения в головном мозге. Вследствие этого нейроны в определенном участке перестают получать питательные вещества, кислород и отмирают. Довольно часто после приступа человек умирает. Но есть люди, которые не только продолжают жить, но и возвращаются к работе. У таких людей большинство функций восстанавливается. Но все-таки полностью здоровыми они уже никогда не станут.

Реально ли жить полноценной жизнью после инсульта


Критический возраст для инсульта — 60 лет. Но последние годы болезнь настолько помолодела, что даже люди после 30 страдают ею. Сколько живут после инсульта? Организм каждого человека индивидуален, недуг все люди переносят по-разному. Одни люди способны работать, хотя становятся менее активными, чем это было до болезни. Другие после всего перенесенного заново учатся ходить, разговаривать. Необходимо максимально поддерживать себя, ограничивать в определенных делах. Тогда человек имеет шансы быстрее поправиться.

Страдающему показано:

  • определенное питание;
  • специальные упражнения;
  • регулярные занятия;
  • психологическая помощь;
  • моральная поддержка.

Геморрагический и ишемический инсульт, какой из них опаснее

Геморрагический инсульт
Человек, пораженный болезнью, в первое время должен исключить возможность рецидива. Различают два вида недуга: геморрагический и ишемический. Причины, вызвавшие поражение мозга, разнятся в зависимости от этих видов. Ишемический случается из-за закупорки сосудов. У недуга есть народное название «инфаркт мозга». Некоторые болезни являются причинами, вызвавшими его. Это сахарный диабет, атеросклероз, нарушение ритма сердца. Люди, страдающие гипертонией и имеющие много лишних сантиметров на талии, находятся в группе риска развития такого вида болезни.

Геморрагический инсульт возникает из-за авитаминоза, дефектов сосудов мозга, интоксикации. В зависимости от вида недуга и причин его вызвавших врач назначает пациенту ряд определенных процедур и правил, которые нужно соблюдать. Если человек является дисциплинированным и выполнит советы врача, то возможность рецидива будет сведена к минимуму. Что касается вредных привычек, то от них придется отказаться немедленно. Курение и алкоголь под запретом. Последний и здоровому человеку нельзя потреблять в больших количествах. А курить вообще нельзя никому.

Возраст не помеха для умеренных физических нагрузок. Есть упражнения, которые можно выполнять, пешие прогулки весьма полезны. Избавиться от лишних кг не помешает. Врач посоветует пациенту, какое должно быть максимальное артериальное давление и установленную отметку нельзя превышать. Человек начинает принимать медикаментозные препараты. Нередко действие лекарств направлено на недопущение образования тромбов и снижение свертываемости крови. Количество глюкозы в крови должно быть оптимальным. Чтобы перенесенный инсульт доставил минимум неприятностей, специалисты-медики советуют провести в больнице некоторое время пациенту. Именно в мед. учреждении процесс лечения и реабилитации будет оптимальным. Врачи применяют лечебную гимнастику для восстановления больного. Используются медицинские препараты. Ежедневно нагрузка увеличивается. Первое время показан массаж, растирания, используются электрические аппараты для стимулирования работы мышц.

От чего происходит инсульт

Обычно причиной ОНМК является образование тромба в артерии головного мозга. Быстрым лечением является применение препаратов для растворения тромбов. Другие виды лечения включают применение препаратов, снижающих риск развития последующих инсультов.

Реабилитационные мероприятия играют важную роль в лечении этого заболевания. Риски развития инвалидности после ОНМК зависят от места образования тромба, оперативности последующего лечения и степени повреждения мозга. При подозрении на наличие ОНМК необходимо незамедлительно вызвать скорую.

Причины

При ОНМК происходит резкое прерывание снабжения кровью определенной части мозга. Клеткам мозга требуется постоянное снабжение кислородом с кровью, поэтому вскоре после блокирования поступления крови клетки мозга начинают отмирать. Поступление крови в мозг происходит по двум внутренним сонным артериям и двум позвоночным артериям.

В случае образования тромба в сонной артерии может развиваться обширное поражение мозга, вплоть до смертельного исхода. Если же тромб образуется в одном из небольших ответвлений этой артерии, то симптомы могут быть минимальными. Выделяют два основных типа ОНМК — ишемический тип и геморрагический.

Ишемический тип

Термин «ишемический» означает состояние со сниженным притоком крови и кислорода к определенной части тела. Обычно это вызывается образованием тромба в артерии, который блокирует приток крови. Ишемический инсульт отмечается примерно в 70% случаев.

Геморрагический тип

Этот вид ОНМК развивается при разрыве ослабленной артерии. Внутримозговое кровоизлияние влечет к вытекание крови в мозговую ткань. Это приводит к лишению нервных клеток кислорода и отмиранию.

Такое явление отмечается в 10% случаев. При кровотечении в пространство между мозгом и паутинной оболочкой развивается субарахноидальное кровоизлияние, которое отмечается примерно в 5% случаев. В норме это пространство заполнено спинномозговой жидкостью.

В каком возрасте может быть инсульт?

В развитых странах ОНМК является одной из основных причин смерти людей в пожилом возрасте, а также развития инвалидности у них. Большинство случаях отмечено для возраста старше 65 лет. В развитых странах каждый год на 100 человек старше 75 лет приходится один случай инсульта.

Однако это заболевание может развиться в любом возрасте, даже у младенцев. Хотя инсульт в молодом возрасте отмечается намного реже. Очень многие пожилые люди живут с последствиями перенесенного ОНМК. Примерно в половине случаев людям после ОНМК требуется помощь других лиц.

Помощь и поддержка родственников — важный фактор для выздоровления

Упражнения после инсульта
Перенеся инсульт, люди могут довольно хорошо восстановится в течение месяца в мед. учреждении. Бывают случаи, когда для возвращения к нормальной жизни требуется год и более. Важно не прекращать выполнять упражнения, назначенные врачом. Страдающий может проживать дома. Невролог составляет для пациента адаптационную карту. Следуя ей, необходимо выполнять процедуры и упражнения. То, сколько лет живут после инсульта, во многом зависит от близких людей. Если атмосфера в доме положительная. Родственники изо всех сил подбадривают пациента, верят в успех лечения и в его полное выздоровление, тогда пациент быстрее выйдет из состояния психологического шока и ему станет значительно лучше. Первый год реабилитации является наиболее важным. Далее следует период приспосабливания страдающего, он уже научился мириться с функциональными нарушениями своего организма. Люди понимают, что окружающий мир готов их принять такими, какими они стали. Вполне можно найти для себя занятие по душе и не сидеть без дела и прожить еще много счастливых лет, если беречься.

Депрессия после пережитого недуга

Насколько долго сможет прожить человек, функции которого ограничены из-за гибели нейронов мозга, во многом зависит от него самого. Нужно бороться с приступами депрессии, которые вполне могут возникать у страдающего. Пациент никого не хочет видеть, он живет в своем закрытом мире, двигаться не желает. Может быть, помогут антидепрессанты, чтобы избавиться от плохого настроения. Специалисты объясняют пациенту, что он может прожить много хороших моментов, он нужен на земле, пережить тяжелый приступ непросто, но выкарабкаться реально.

Последствия

При повторном инсульте последствия для пациента более тяжелые, чем при первом ударе. Менее чем в 30% всех случаев наблюдается полное восстановление интеллектуальных способностей и подвижности. В остальных результатом вторичного инсульта является необратимое изменение тканей головного мозга в том отделе, который пострадал от нарушения кровообращения.

Второй инсульт последствия имеет следующие:

  • нарушение интеллекта, ухудшение памяти, рассеянность, раздражительность;
  • проблемы с обонянием, зрением, слухом;
  • парез или паралич 1 или нескольких конечностей, половины тела, невозможность свободно передвигаться;
  • в тяжелых случаях человек не в силах контролировать естественные процессы (мочеиспускание и дефекацию).

Если инсульт возник во второй раз, вероятность третьего удара резко увеличивается. При этом прогноз для больного будет еще более неутешительным.

Важная информация: Какие последствия инсульта головного мозга у мужчин (женщин) и сколько может прожить человек после перенесенного приступа на ногах

Чем может заниматься человек после всего перенесенного

Физические возможности человека являются ограниченными. Но, как это ни странно, некоторым болезнь помогает начать ценить жизнь, даже если ранее они мочь это делать были не в состоянии. Есть множество развлечений. Можно появляться в общественных местах, бывать в ресторанах, театрах. Всю посильную работу можно выполнять, либо просто помогать домочадцам. Если человек очень любил копаться на даче, огороде, то после пережитых страданий он может посвятить себя уходу за комнатными растениями. Любимые ранее занятия можно заменить на похожие и посильные.

Приступ инсульта, сколько после него живут


Ишемический инсульт люди переживают легче, 75% из них выживают. А вот геморрагический вид более опасен. Целых 65% людей могут не выкарабкаться. Более года живет только по статистике 35% людей. Почему же так происходит, особенно если пациенту была оказана своевременная помощь врачей? Дело в том, что еще в первый месяц лечения не выживает около 15-25% людей. Возникшие осложнения — вот причина такой статистики. Отек головного мозга одна из причин. Болезни сердца, почечная недостаточность, пневмония — вот перечень других причин. Страдающий способен выжить после первого инсульта и достаточно хорошо восстановиться, но вот если такой недуг поражает повторно, тогда показатель смертности заметно возрастает, восстановление проходит еще труднее, чем в первом случае. После инсульта человеку до конца его дней:

  • показана диета;
  • нужно следить за давлением;
  • выполнять рекомендации врачей;
  • совершать регулярные пешие прогулки;
  • о вредных привычках придется забыть.

Он сильно зависит от того, что предписал ему врач и если пренебрегать этим, тогда смерть настигнет быстро.

Причины

Вероятность повторного инсульта остается у людей, перенесших данное заболевание, до конца жизни. Спровоцировать нарушение мозгового кровообращения могут те же факторы, что и первичный удар. К ним относятся:

  • Вредные привычки. Употребление спиртных напитков, курение.
  • Нерациональное питание. Включение в меню запрещенных продуктов, неправильное приготовление пищи.
  • Ожирение. Сопровождается повышением уровня холестерина в крови, что может стать причиной образований атеросклеротических бляшек и закупоркой просвета кровеносного сосуда.
  • Психическое перенапряжение, стресс, недосыпание, переутомление.
  • Недостаточная физическая активность. Вследствие гиподинамии ухудшается кровообращение.
  • Повышенное артериальное давление. Второй инсульт может возникнуть даже при незначительном увеличении показателей.

Вероятность развития повторного инсульта увеличивается при наличии факторов риска. К ним относятся возраст пациента — старше 45 лет. Это связано с ухудшением регенеративных способностей тканей к восстановлению, наличием хронических заболеваний сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Риск повышается при пренебрежительном отношении пациента к рекомендациям врача, особенно если требуется постоянный прием медикаментозных препаратов или контроль артериального давления. Важную роль играет психологическое спокойствие в семье, отсутствие конфликтов.

Важная информация: Как восстановить парализованную левую руку после инсульта в домашних условиях упражнениями мелкой моторики


Использованные источники: https://xn--90ad0ar3a.xn--p1ai/pozvonochnik/perenes-insult.html

О.С.Левин
Российская медицинская академия последипломного образования, МоскваДисциркуляторная энцефалопатия – одна из основных причин развития когнитивной дисфункции у пожилых. Раннее распознавание этого заболевания, включающее адекватную оценку нейровизуализационных изменений, комплексная терапия, основанная на современном понимании механизмов ее развития, могут создавать условия для сдерживания прогрессирования патологического процесса и долгосрочного улучшения качества жизни больных.
Ключевые слова: дисциркуляторная энцефалопатия, диагностика, терапия.Pathology of white substance in dyscirculatory encephalopathy: diagnostic and treatment aspects
O.S.Levin
Russian Medical Academy for Postgraduate Training, MoscowDyscirculatory encephalopathy is a one of main reasons for development of cognitive dysfunction in elderly. Its early recognition with taking into account neurovisualization disturbances, complex treatment based on modern understanding of mechanisms of development may create possibilities for control pathologic process and obtain long-term improvement of quality of life.
Key words: dyscirculatory encephalopathy, diagnosis, treatment.Сведения об авторе:
Левин Олег Семенович – д.м.н., проф., Кафедра неврологии РМАПОПод дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП) понимают медленно прогрессирующее диффузное или мультифокальное поражение вещества головного мозга, обусловленное недостаточностью его кровоснабжения [1, 4, 8]. Впервые представления о хроническом сосудистом поражении мозга были сформулированы в конце XIX века знаменитыми немецкими психиатрами и нейроморфологами О.Бинсвангером и А.Альцгеймером, которые описали так называемую «прогрессирующую артериосклеротическую энцефалопатию», подчеркнув роль патологии белого вещества полушарий головного мозга как основного субстрата данного процесса. Тем не менее, вплоть до 70-х годов XX века данный тип патологии считался редким, а его диагностика была возможна лишь при аутопсии (в литературе число описанных случаев до 1978 года не превышало 50). Чаще диагностировалась так называемая «артериосклеротическая дегенерация головного мозга», которая считалась связанной с распространенным сужением просвета крупных мозговых артерий и рассматривалась как основная причина деменции в сенильном возрасте [2-4].
Однако к началу 70-х годов XX века представления о прогредиентном цереброваскулярном процессе были пересмотрены в связи с появлением концепции «мультиинфарктного состояния», согласно которой прогрессирование заболевания связано с последовательным развитием больших или малых, клинически проявляющихся или немых инфарктов мозга. Причем развитие основного проявления поздней стадии прогрессирующего сосудистого поражения мозга – деменции – связывали с превышением критического объема пораженной мозговой ткани. Согласно данным классического клинико-морфологического исследования В.Tomlison и соавт. (1967), сосудистая деменция развивалась, если объем пораженной инфарктами ткани превышал 50-100 см3 [3, 6, 18].
Последующие исследования, проводимые уже с применением современных методов нейровизуализации, с одной стороны, продемонстрировали важность не только объема пораженной мозговой ткани, но и локализации очагов поражения (в особых, «стратегических» зонах мозга). С другой стороны, была показана важная роль не только инфарктов мозга, но и иных форм сосудистой церебральной патологии и в первую очередь диффузного поражения белого вещества головного мозга (лейкоэнцефалопатии). Таким образом, появилась возможность прижизненной диагностики болезни Бинсвангера, которую стали выявлять все чаще и чаще. При этом нередко высказывалось мнение, что обнаружение диффузных изменений белого вещества может позволить диагностировать болезнь Бинсвангера на додементной и даже на доклинической стадии. Были предложены несколько вариантов критериев диагностики болезни Бинсвангера, однако ни один из них не стал широко применяться в клинической практике. В последние годы термин «болезнь Бинсвангера» упоминается все реже и реже. Это может быть вызвано тем, что, с одной стороны, «болезнь» оказалась частным случаем цереброваскулярной патологии, связанной с поражением малых мозговых артерий. С другой стороны, это объясняется сложностью клинической интерпретации проблемы поражения белого вещества при цереброваскулярной патологии. Некоторые клинически важные аспекты этой проблемы рассмотрены в данной статье.Нейровизуализационная феноменология диффузных изменений белого вещества
Диффузные изменения белого вещества как нейровизуализационный феномен были описаны в середине 70-х годов в связи с появлением компьютерной томографии (КТ). На КТ диффузное поражение белого вещества выявлялось в виде обширной, относительно симметричной, однородной или пятнистой зоны пониженной плотности, располагающейся перивентрикулярно, не захватывающей корковые отделы полушарий и не имеющей, в отличие от церебральных инфарктов, четких границ [26]. По предложению V.Hachinsкi (1978), данный феномен был назван лейкоареозом (ЛА) (от греч. «leuko» – белый и «areosis» – разрежение). По определению ЛА не должен был примыкать к зонам фокального поражения коры, чтобы отличать его от изменений белого вещества по периферии крупных корковых инфарктов. На МРТ, более чувствительной к изменениям белого вещества, ЛА представляет собой зону измененной интенсивности сигнала (сниженной в Т1 режиме и повышенной в Т2 и FLAIR режимах), локализующуюся в перивентрикулярной области и глубинных отделах полушарий, а также в стволе мозга (как правило, в области моста) Следует отметить, что говорить об «лейкоареозе» в приложении к МРТ изображениям можно лишь с известной долей условности, поскольку МРТ, в отличие от КТ, выявляет не снижение плотности («ареоз»), а изменение интенсивности сигнала, разнонаправленное в различных режимах [30].
По локализации ЛА традиционно подразделяют на перивентрикулярный и субкортикальный. Перивентрикулярный ЛА обычно имеет вид «шапочек», расположенных в области полюсов боковых желудочков (чаще в зоне передних или задних рогов) либо полосы той или иной ширины, по периметру окружающей боковые желудочки и напоминающей ободок («rims») или ореол («halo»), с ровными, реже неровными контурами. Субкортикальный ЛА обычно представляет собой множественные рассеянные, «пунктирные» («punctate») очажки либо частично сливающиеся или сливающиеся более крупные, «пятнистые» очаги. Разделение ЛА на перивентрикулярный и субкортикальный представляется условным: иногда ЛА выглядит как единая зона поражения, распространяющаяся не только на перивентрикулярную область, но и в виде «языков пламени» охватывающая прилегающие глубинные отделы белого вещества больших полушарий.
Следует специально оговорить, что ЛА – термин, применяемый для обозначения нейровизуализационного феномена, но не его морфологического субстрата, который может быть весьма гетерогенным. Новые методы нейровизуализации (например, diffusion tensor imaging – DTI или magnetization transfer imaging – MTI) позволили выявлять более тонкие микроструктурные изменения белого вещества – на той стадии, когда на обычной МРТ оно представляется интактным. Подобные изменения иногда рассматривают как предстадию развития ЛА, выявляемого в традиционных режимах МРТ (как своего рода «пенумбру» белого вещества). Оказалось, что распространенность микроструктурных изменений белого вещества лучше коррелирует с выраженностью клинических проявлений цереброваскулярного поражения, чем обширность ЛА, выявляемого в стандартных режимах МРТ.Патоморфологическая гетерогенность лейкоареоза
ЛА выявляется при КТ у 10-20%, а при МРТ – у 30-50% пожилых лиц, однако далеко не все из них страдают цереброваскулярной патологией. Значительная часть этих лиц относится к категории «возрастной нормы» и перспективы развития у них прогрессирующего цереброваскулярного процесса остаются неясными, а другая часть страдает нейродегенеративными заболеваниями. Например, те или иные формы ЛА выявляются с помощью КТ примерно в четверти случаев, а при МРТ – почти в 80% случаев болезни Альцгеймера и чаще объясняется дегенеративными изменениями головного мозга, а не сопутствующей сосудистой патологией. Кроме того, ЛА обнаруживается при ряде других весьма разнородных заболеваний: лейкодистрофиях,
постаноксической энцефалопатии, полицитемии, пострадиационной энцефалопатии, энцефалитах, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ВИЧ-инфекции, нейросаркоидозе, рассеянном склерозе, болезни Крейтцфельдта – Якоба, метаболических энцефалопатиях.
Проведенные к настоящему времени исследования показали, что при наличии ЛА на КТ или МРТ в перивентрикулярном белом веществе обнаруживается определенный спектр патоморфологических изменений. Они включают в себя демиелинизацию, глиоз, отек и дегенерацию аксонов, расширение периваскулярных пространств (с формированием криблюр) и образование кист (спонгиоз), внеклеточный и внутриклеточный отек, инфаркты, ангиоэктазии, валлеровскую дегенерацию. Указанные изменения весьма различны по своей природе. Часть этих изменений имеет ишемическое происхождение. Это относится к лакунарным инфарктам и так называемым «неполным» («незавершенным») инфарктам, не имеющим четко отграниченной центральной зоны некроза или полости и характеризующимся частичной или полной утратой миелина, относительной сохранностью аксонов или умеренной аксональной дегенерацией, глиозом и макрофагальной инфильтрацией.
С другой стороны, в значительной части случаев ЛА может быть обусловлен расширением периваскулярных пространств Вирхова-Робина с формированием заполненной жидкостью перивентрикулярной сети туннелей с периваскулярной демиелинизацией и глиозом (etat crible) [31]. Полагают, что расширение периваскулярных пространств возникает при артериальной гипертензии в результате пульсирующей травматизации мелких сосудов, что сопровождается их удлинением, извитостью и атрофией прилегающей паренхимы. Расширение периваскулярных пространств и перивентрикулярный глиоз в меньшей степени коррелируют с тяжестью клинических проявлений, чем полные или неполные инфаркты, а методы нейровизуализации в этой зоне обычно выявляют лишь незначительное снижение перфузии [11, 31].
Таким образом, ЛА является своего рода эпифеноменом, который может иметь различную морфологическую основу и возникать под действием различных факторов. Внешний вид ЛА в определенной степени позволяет судить о его морфологической основе. «Шапочки», расположенные в области передних рогов боковых желудочков, обычно бывают связаны с нарушением целостности эпендимы, проникновением цереброспинальной жидкости из желудочков и формированием спонгиоформных зон, демиелинизацией и глиозом. ЛА в виде перивентрикулярного «ободка» с ровными контурами имеет ту же патоморфологическую основу, что и «шапочки», и чаще всего обусловлен трансэпендимальным проникновением цереброспинальной жидкости в прилегающую ткань мозга с развитием демиелинизации и глиоза. «Шапочки» в области передних рогов, а также перивентрикулярный «ободок» с ровными контурами нередко наблюдаются у здоровых пожилых лиц, а также при нормотензивной гидроцефалии и болезни Альцгеймера.
В случае перивентрикулярного ЛА с неровными контурами, распространяющегося в глубинные отделы белого вещества, чаще обнаруживаются лакунарные инфаркты, спонгиоз, «незавершенные» инфаркты, обширные области демиелинизации и утраты аксонов. Множественные рассеянные мелкие зоны изменения интенсивности сигнала от глубинных отделов белого вещества («пунктирный» субкортикальный ЛА) обычно бывают обусловлены лакунарными инфарктами, мелкими очажками глиоза, ангиоэктазиями, расширением периваскулярных пространств. Только частично сливающийся или сливающийся субкортикальный ЛА четко ассоциирован с зонами неполной ишемии и в динамике обычно имеет тенденцию к экспансии по мере прогрессирования заболевания. Для дифференциации различных типов ЛА могут служить изображения в режимах FLAIR или протонной плотности. Криблюры, обусловленные неишемическим микроваскулярным поражением, как правило, имеют низкую интенсивность сигнала в этих режимах, примерно соответствующую интенсивности сигнала цереброспинальной жидкости.
В соответствие с критериями NINDS-AIREN, МРТ признаком сосудистой деменции может быть обширный ЛА, распространяющийся на глубинные области белого вещества, имеющий неровные контуры, выявляющийся как в Т1, так и в Т2 режимах, захватывающий по меньшей мере 1/4 часть всего белого вещества и оставляющий интактными относительно хорошо васкуляризируемые области (субкортикальные U-образные волокна, мозолистое тело, наружную капсулу). Именно при наличии множественных обширных или сливающихся изменений белого вещества у пациентов с деменцией либо при сочетании ЛА с множественными лакунарными очагами отмечалось существенное снижение кровотока в глубинных отделах мозга; при наличии менее распространенных изменений кровоток менялся незначительно.Диффузное поражение белого вещества и церебральная микроангиопатия
Ключевое патогенетическое звено, приводящее к диффузному поражению белого вещества, – патология малых мозговых артерий (церебральная микроангиопатия), вовлекающая в первую очередь наиболее длинные пенетрирующие медуллярные артерии. Окклюзия одиночной пенетрирующей артерии рассматривается как классическая причина лакунарного инфаркта, тогда как патология малых сосудов может иметь решающее значение в развитии лейкоэнцефалопатии.
Чаще всего причиной лейкоэнцефалопатии является артериолосклероз, тесно связанный с артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Артериальная гипертензия изменяет структуру церебральных сосудов, вызывая гипертрофию и ремоделирование сосудистой стенки, повреждает эндотелий, способствует проникновению элементов плазмы в сосудистую стенку, пролиферации коллагеновых волокон с развитием фиброгиалиноза. Этот вид микроангиопатии приводит не только к диффузному поражению белого вещества, но и к множественным лакунарным инфарктам в глубинных отделах мозга и моста.
Ключевую роль может играть эндотелиальная дисфункция и нарушение реактивности малых мозговых сосудов, с которыми сопряжено нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения на уровне малых мозговых сосудов, что приводит также к сужению «коридора» допустимых изменений перфузии, что в сочетании со стенозом или облитерацией их просвета делает эпизоды системной гипотензии особенно опасными для белого вещества головного мозга. Нарушение процессов ауторегуляции доказывается выявлением с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии или транскраниальной сонографии ареактивности мозговых сосудов при внутривенном введении ацетазоламида [21].
Нарушение функции эндотелия и фиброгиалиноз малых артерий у больных с ЛА может не ограничиваться головным мозгом, а носить системный характер, вовлекая также сосуды почек и сетчатки. Это объясняет обнаруженную в некоторых исследованиях связь между когнитивными нарушениями и альбуминурией. В пользу системности процесса свидетельствует также повышение в крови уровня воспалительных биомаркеров [33].Уязвимость белого вещества при церебральной гипоперфузии
Белое вещество глубинных отделов полушарий является одной из наиболее чувствительных к гипоперфузии зон мозга. Это связано с несколькими обстоятельствами. Во-первых, белое вещество кровоснабжается длинными тонкими пенетрирующими артериями, которые непосредственно отходят под прямым углом от поверхностных крупных сосудов и почти не имеют коллатералей. В силу недостаточного развития коллатеральных сосудов перивентрикулярная зона представляет собой зону терминального кровоснабжения; более поверхностные слои белого вещества (в частности, семиовальный центр) являются внутренней водораздельной зоной, располагающейся на границе бассейнов артерий, отходящих от поверхностного пиального сплетения, и глубоких пенетрирующих артерий, отходящих от артерий основания мозга [21]. Поэтому перивентрикулярная область и прилегающая к ней зона особо чувствительны к гипоперфузии, в то время как области белого вещества, примыкающие к коре,
U-образные волокна и мозолистое тело, кровоснабжаемые более короткими ветвями кортикальных артерий, находятся в более благоприятных условиях кровоснабжения [31].
Кроме того, регионарный кровоток в белом веществе составляет примерно 1/4 от величины кровотока в сером веществе, и при умеренной, но пролонгированной гипотензии, когда кровоток в обеих зонах снижается на одну и ту же абсолютную величину, в белом веществе он оказывается ниже критического уровня, а в сером – выше, что обеспечивает в дальнейшем возможность его полного восстановления. Более того, механизмы ауторегуляции кровотока в белом веществе, по-видимому, менее совершенны. Глубинные отделы белого вещества больших полушарий и базальные ганглии относятся к так называемому «сосудистому центрэнцефалону» (по V.Hachinski и J.Norris) – филогенетически более примитивной части мозга, наиболее уязвимой при нарушениях мозгового кровообращения.
Важное значение в развитии лейкоэнцефалопатии может иметь фактор вариабельности артериального давления. При 24-часовой регистрации артериального давления показано, что у пациентов с ЛА отмечаются более выраженные колебания систолического давления по сравнению с контрольной группой пациентов, страдающих артериальной гипертензией, но не имеющих ЛА [23, 31]. Следует оговорить, что причинно-следственные отношения в подобном случае остаются не до конца ясными. Показано, что в составе белого вещества наиболее чувствительны к ишемии олигодендроциты, массовая гибель которых является предпосылкой для развития обширной демиелинизации.
Одним из универсальных факторов, способствующих развитию патологии белого вещества при различных формах церебральной микроангиопатии, является нарушение целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Повышение проницаемости ГЭБ сопровождается экстравазацией компонентов плазмы как непосредственно в артериальную стенку (что способствует ее утолщению и дезинтеграции), так и в прилегающие области мозга с развитием периваскулярного отека (что может быть одним из механизмов поражения белого вещества), а также активацией микроглии и процессов асептического воспаления.
Причиной поражения мелких сосудов могут быть также воспалительные ангиопатии (ангииты), негипертензионный липогиалиноз, сенильная артериопатия (с извитостью и удлинением медуллярных артерий), наследственные артериопатии (например, церебральная аутосомно-доминантная ангиопатия с лакунарными инфарктами и лейкоэнцефалопатией – ЦАДАСИЛ), амилоидная ангиопатия и другие.
Поражение малых мозговых сосудов, чаще всего лежащее в основе ДЭП, может приводить не только к ишемическому, но и к геморрагическому поражению вещества мозга (микро- или макрокровоизлияниям), которое нередко сопутствует лейкоэнцефалопатии и вносит свой вклад в развитие клинических проявлений. Преимущественная локализация микрокровоизлияний, выявляемых в эхо-градиентном (Т2*) режиме МРТ, может иметь диагностическое значение: при гипертонической микроангиопатии они главным образом выявляются в глубинных отделах мозга, при амилоидной ангиопатии, поражающей более проксимальный сегмент артерий –
в более поверхностых (корковых) отделах.Другие механизмы поражения белого вещества
Одной из причин ЛА может быть нарушение венозного оттока, наблюдающееся у больных с поражением мозговых вен, а также при правожелудочковой недостаточности. При сонных апноэ поражение белого вещества может развиваться вследствие возникающих в ночное время эпизодов гипоксемии, сердечной аритмии, артериальной гипотензии.
Лейкоэнцефалопатия, как правило, сопровождается расширением желудочковой системы, степень которого у больных ДЭП частично коррелирует с обширностью ЛА, а также нейропсихологическими и неврологическими нарушениями. Расширение желудочковой системы может отражать убыль мозгового вещества, однако в части случаев может быть задействован и ликвородинамический механизм. Ишемическое размягчение стенки желудочков может вызывать снижение ее резистентности к «ликвородинамическим толчкам», возникающим вследствие кратковременного повышения внутричерепного давления с каждым сердечным выбросом и/или с каждым вдохом. Вместе с тем, нередко наблюдается и другой сценарий развития событий: у пациентов с нормотензивной гидроцефалией (НТГ) происходит трансэпендимальное проникновение цереброспинальной жидкости и появление тонкой полоски ЛА вокруг боковых желудочков, которая может быть ошибочно принята за проявление цереброваскулярной патологии. Вероятность диагностической ошибки еще больше возрастает в силу сходства основных клинических проявлений ДЭП и НТГ (субкортикальная деменция, нарушения ходьбы по типу лобной дисбазии, тазовые расстройства), которое объясняется поражением (в том числе за счет разных первичных механизмов) одних и тех же проводящих путей. Ситуация усложняется еще и тем, что увеличение интерстициального давления в перивентрикулярной области может нарушать обычный градиент давления, поддерживающий кровоток по длинным пенетрирующим сосудам, и приводить к вторичной ишемии белого вещества, что служит предиктором неблагоприятного исхода шунтирующей операции. Таким образом, возможна патогенетическая взаимосвязь (в сути «взаимопроникновения») двух заболеваний, из-за которой их точная дифференциальная диагностика не всегда возможна. В любом случае обширный ЛА (прежде всего сливающийся или частично сливающийся), независимо от того, является ли он первичным или вторичным, может предсказывать неблагоприятный исход шунтирующей операции [9, 11].Лейкоэнцефалопатия и поражение крупных мозговых артерий
Помимо патологии малых артерий в происхождении феномена ЛА важное значение может иметь поражение экстракраниальных церебральных артерий. При стенозирующем поражении крупных артерий повторные эпизоды артериальной гипотензии, связанные с передозировкой гипотензивных препаратов, заболеваниями сердца, вегетативной недостаточностью, хирургическими вмешательствами и т.д., особенно в условиях нарушения ауторегуляции кровотока, приводят к ишемии корковых (наружных) и подкорковых (внутренних) «водораздельных» зон (зон «смежного кровоснабжения»). К первым относятся серое и белое вещество лобной и теменно-затылочной области. Подкорковая (внутренняя) водораздельная зона образуется между поверхностными пенетрирующими артериями, отходящими от передней и средней мозговых артерий, и глубокими пенетрирующими, отходящими от артерий основания мозга. Она включает глубинные отделы белого вещества и вытянута вдоль края боковых желудочков. Полный инфаркт внутренней водораздельной зоны выглядит как единый сливной очаг сигарообразной формы или цепочка небольших очагов, тянущаяся вдоль всей зоны. Эти очаги следует отличать от ЛА, однако они могут «накладываться» на ЛА, связанный с поражением малых артерий, приводя к асимметрии пораженных зон. С другой стороны, в целом ряде исследований не выявлено связи между стенозирующим поражением сонных артерий и распространенностью ЛА. Возможно, что только при сопутствующем диффузном поражении малых артерий стеноз магистральных артерий головы может способствовать развитию ЛА [2, 3].Клинические корреляты поражения белого вещества при ДЭП
ДЭП проявляется комплексом неврологических и нейропсихологических нарушений (таблица). Ядром клинических проявлений ДЭП являются когнитивные нарушения: они лучше других расстройств коррелируют с объемом пораженной мозговой ткани и зачастую определяют тяжесть состояния пациента. Тем не менее, у части больных основной причиной инвалидизации могут становиться и другие клинические проявления, прежде все нарушения ходьбы и равновесия, депрессия или нарушения мочеиспускания.
Данные о соотношении выраженности ЛА и нейропсихологических изменений при ДЭП противоречивы. Хотя практически всеми исследователями отмечается тенденция обнаружения более распространенного ЛА у больных с более грубыми когнитивными расстройствами, а также более быстрое когнитивное снижение у лиц с исходно более обширным ЛА, четкая корреляция между распространенностью ЛА, выявляемого при нейровизуализации и выраженностью когнитивных расстройств, отсутствует.
Между тем, этот вопрос представляется особенно важным, поскольку диагностика как сосудистой деменции, так и ДЭП, может быть основана, в том числе, на доказательстве связи между когнитивными расстройствами и выявленными при нейровизуализации сосудистыми изменениями в мозге. Тем не менее, связь между ЛА и когнитивными нарушениями становится более четкой, если учесть локализацию ЛА и профиль когнитивных нарушений. Показано, что с когнитивными нарушениями более четко коррелирует распространенность ЛА в передних отделах мозга, где проходят волокна фронто-стриато-таламических кругов, контролирующих нейропсихологические функции, а также восходящие холинергические и иные нейромедиаторные пути. С другой стороны, с ЛА ассоциируются, прежде всего, признаки подкорково-лобного типа когнитивного дефекта, характеризующегося замедлением когнитивных процессов, вторичными мнестическими расстройствами с относительно сохранными узнаванием и эффективными опосредующими приемами, изменением личности, аффективными нарушениями включая депрессию и апатию.
У пациентов отмечаются трудности вхождения в задание, замедление психических процессов, инактивность и флуктуации мнестической и интеллектуальной деятельности, снижение умственной работоспособности, нарушения пространственой организации движений, трудность усвоения двигательных программ, патологическая инертность при их переключении. Особые проблемы у пациентов с распространенным ЛА выявляются в заданиях, проводимых на время, при этом затруднения значительно нарастают даже при незначительном увеличении сложности и новизны заданий. В то же время рутинные методы нейропсихологического исследования, тестирующие состояние памяти, речи, праксиса, гнозиса и не учитывающие ключевой роли нейродинамических и регуляторных функций, обладают относительно низкой чувствительностью.
Уже упоминалась взаимосвязь ЛА с наличием аффективных нарушений. Более чем у 80% пожилых больных с депрессией, начавшейся в позднем возрасте, при отсутствии клинических признаков цереброваскулярного заболевания выявляется ЛА. Это предопределяет более частую встречаемость депрессии при ДЭП по сравнению с больными болезнью Альцгеймера, имеющими аналогичную степень когнитивных расстройств.
Показана связь обширности ЛА, особенно в передних отделах мозга, с нарушением равновесия и ходьбы и склонностью к падениям. Клиническим коррелятом стволового ЛА может быть головокружение. В целом, обширный ЛА – неблагоприятный прогностический признак, свидетельствующий о быстром развитии инвалидизации, повышенном риске инсульта и летального исхода.
Патогенез клинических проявлений
при лейкоэнцефалопатии
В виду более неблагоприятных условий кровоснабжения подкорковое и перивентрикулярное белое вещество полушарий головного мозга при ДЭП может страдать в большей степени, чем серое вещество мозга. Соответственно, наиболее универсальный механизм развития симптомов ДЭП – разобщение корковых (прежде всего лобных) и подкорковых структур за счет повреждения проводящих путей в белом веществе мозга. Возникающая при этом дисфункция параллельных лобно-подкорковых кругов, которые обеспечивают как двигательные, так и психические функции, может быть непосредственной причиной основных клинических проявлений ДЭП. При этом в наибольшей степени страдает функция лобных долей, прежде всего, префронтальных отделов, состоящая в программировании и планировании деятельности – в выстраивании ее временного контекста и функционировании внутренней операционной системы, отслеживающей и отбирающей среди нескольких возможных программ наиболее подходящую в данных условиях, тормозя все конкурирующие программы.
Хотя имеется определенный параллелизм в изменении как когнитивных, так и двигательных функций, четкой корреляции между степенью двигательных и когнитивных расстройств не выявляется. Это соответствует результатам нейрофизиологических исследований, показавших, что для обслуживания когнитивных и двигательных функций существуют отдельные, хотя и параллельные, нейронные круги, объединяющие кору и базальные ганглии [28]. Это же подтверждается и особенностью локализации лакун в различных группах больных с ДЭП: нарушение двигательных функций в большей степени сопряжено с поражением скорлупы и бледного шара, тогда как поражение хвостатого ядра, передних отделов таламуса, глубинных отделов лобных долей ассоциировалось с нарушением когнитивных функций [3, 11].
Следует подчеркнуть частое сочетание ЛА и множественных лакунарных инфарктов, имеющих единые патогенетические механизмы, близкие патоморфологические изменения, сходные клинические проявления. При этом в литературе имеются разногласия относительно того, какой из этих двух типов поражения в большей степени «ответственен» за развитие деменции. Если в целом общая распространенность ЛА относительно слабо коррелирует с выраженностью когнитивных расстройств, то в группе больных с наличием лакунарных инфарктов такая корреляция была более значительной. В группе больных с ЛА выраженность когнитивных расстройств также была выше среди тех из них, кто имел 2 и более лакунарных инфарктов [7, 25].Терапевтические аспекты
Основными направлениями патогенетического лечения лейкоэнцефалопатии могут быть:

• коррекция основных сосудистых факторов риска;
• коррекция эндотелиальной дисфункции;
• предупреждение повторных ишемических эпизодов;
• стимуляция репаративных процессов;
• коррекция нейромедиаторной недостаточности [10, 19, 31].

Ключевое значение имеет адекватная гипотензивная терапия. В исследовании PROGRESS показано, что у больных, перенесших инсульт, снижение артериального давления с помощью ингибитора АПФ периндоприла в качестве монотерапии или в комбинации с диуретиком индапамидом сдерживает распространение ЛА. Вместе с тем, следует учитывать, что чрезмерное снижение АД и его колебания могут способствовать увеличению распространенности ЛА. Поэтому при проведении гипотензивной терапии предпочтение следует отдавать гипотензивным препаратам, обеспечивающим наиболее низкую вариабельность АД (антагонисты кальция длительного действия, ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рцепторов) [20, 24, 31].
Применение статинов способствует нормализации уровня липидов в крови, замедляет развитие атеросклеротического стеноза крупных мозговых артерий, предупреждает прогрессирование ишемической болезни сердца и, возможно, улучшает функцию эндотелия, препятствует воспалительным изменениям и отложению амилоида в веществе мозга. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что на фоне применения статинов замедляется дальнейшее увеличение выраженности поражения белого вещества у пациентов с исходно более тяжелым (но не легким) ЛА (более четкий эффект был отмечен при сопутствующем стенозе средней мозговой артерии). Вместе с тем, чрезмерное снижение уровня холестерина чревато повышением риска внутримозговых кровоизлияний и общей смертности. Важное значение имеют также адекватная коррекция сахарного диабета, метаболического синдрома, поддержание физической активности [31].
У пациентов, перенесших инсульт или ТИА, а также имеющих выраженный атеросклеротический стеноз магистральных артерий головы или сосудистые очаги при КТ или МРТ, целесообразен длительный прием антиагрегантов (например, аспирина в дозе 50-75 мг один раз в день). Применение антиагрегантов и статинов у пациентов с поражением малых мозговых артерий в той же мере снижает риск повторных ишемических эпизодов, что и при атеросклеротическом повреждении крупных артерий. Вместе с тем, у больных с ЛА, учитывая склонность к внутримозговым кровоизлияниям, необходима осторожность при назначении антиагрегантов и антикоагулянтов. Следует отметить отсутствие доказательств влияния антиагрегантов на распространенность ЛА или темп когнитивного снижения [28].
При проведении внутривенного тромболиза по поводу ишемического инсульта риск геморрагической трансформации инфаркта у пациентов с умеренно выраженным ЛА повышен на 10%. При проведении каротидной эндартерэктомии риск неблагоприятного исхода (смерть, инсульт) у пациентов с распространенным ЛА был в 3 раза выше, чем у пациентов без ЛА. Таким образом, наличие ЛА следует принимать во внимание при планировании ангиохирургического вмешательства [31].
Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при ДЭП можно рассматривать эндотелиальную дисфункцию и ареактивность мозговых сосудов. На настоящий момент показано, что статины, ингибиторы АПФ, некоторые холиномиметики способы повышать реактивность малых сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остается неясным. Антиоксиданты, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и сосудов, однако этот эффект не доказан ни в эксперименте, ни в клинике. Повышенный уровень гомоцистеина в крови также сопряжен с повышенным риском цереброваскулярной патологии, что может быть опосредовано нарушением функции эндотелия. Однако снижение уровня гомоцистеина с помощью фолиевой кислоты (2-3 мг/сут), витаминов В6 (20-30 мг/сут) и В12 (200-500 мкг/сут) не привело, по данным контролируемых исследований, к уменьшению риска инсульта, исключение составляет исследование VITATOPS, в котором позитивный эффект коррекции гипергомоцистеинемии удалось показать именно в подгруппе пациентов с поражением мелких мозговых сосудов. Тем не менее, влияние коррекции гипергомоцистеинемии на распространенность ЛА и прогрессирование когнитивного дефицита остается не доказанным [16, 31]. Улучшение кровообращения в системе мелких мозговых сосудов может быть обеспечено также мерами, направленными на уменьшение вязкости крови и улучшение венозного оттока. Необходима адекватная коррекция сопутствующей соматической патологии, в частности сердечной и дыхательной недостаточности, гипотиреоза и т.д. [18].
Учитывая роль поражения холинергических путей в развитии когнитивного дефицита при поражении белого вещества, целесообразно применение холиномиметиков, прежде всего ингибиторов холинэстеразы [17]. В одном из исследований галантамина было показано, что применение этого препарата у пациентов с обширным ЛА приводит к уменьшению когнитивного дефицита [15]. Холиномиметики могут также положительно влиять и на состояние прогениторных клеток и процессы неонейрогенеза. Важное значение имеет коррекция аффективных нарушений, в первую очередь депрессии, оказывающей негативное влияние на субъективное состояние пациентов и качество жизни. Препаратами выбора при лечении сосудистой депрессии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) [19]. В некоторых случаях лобной дисбазии возможен умеренный положительный эффект дофаминомиметиков (например, малых доз леводопы), норадренергических средств, препаратов амантадина [9]. Тем не менее, ограниченная эффективность средств с преимущественно симптоматическим действием заставляет искать иные подходы к терапии.Церебролизин: возможные точки приложения при ДЭП
Церебролизин относится к средствам с нейротрофическим действием, эффект которых аналогичен действию эндогенных нейротрофических факторов. Первые публикации о клиническом применении гидролизатов из мозговой ткани при нарколепсии и гипергликемической коме относятся к 1954-1956 гг. В 1975 году проведены фармакологические исследования биодоступности и первые клинические испытания препарата, позволившие предположить у него нейропротекторные свойства [29].
В серии экспериментальных работ с 1990 по 2006 годы подтверждены нейротрофические эффекты препарата, его способность проникать через гематоэнцефалический барьер, раскрыты некоторые молекулярные механизмы его действия. В исследованиях in vitro показано, что препарат повышает выживаемость и поддерживает структурную целостность нейронов [27, 29]. Улучшению состояния больных ДЭП могут способствовать отмеченные в эксперименте активирующее влияние церебролизина на клетки-предшественники нейронов и процессы нейрогенеза, дифференцировку олигодендробластов в олигодендроциты, а также способность предотвращать дегенерацию холинергических нейронов.
Учитывая, что, по крайней мере, у части больных с ДЭП, развитие когнитивных нарушений связано с нарушением метаболизма b-амилоида, в механизме действия церебролизина представляется особенно важным его способность влиять на амилоидогенез, которая показана в эксперименте на трансгенных мышах с гиперэкспрессией белка-предшественника амилоида. На этой экспериментальной модели было показано, что церебролизин уменьшает отложение амилоида и, что особенно существенно, снижает размер амилоидных бляшек в лобной коре и гиппокампе, что коррелировало с уменьшением поведенческих нарушений у экспериментальных животных [13]. Молекулярный механизм действия церебролизина может быть связан с модуляцией киназ GSK3b и CDK5 и тем самым с уменьшением фосфорилирования белка-предшественника амилоида и продукции бета-амилоидного пептида. В эксперименте показано, что церебролизин может также ослаблять спровоцированные ишемией воспалительные процессы в мозге, тормозя активацию микроглии и высвобождение интерлейкина [14]. В клиническом исследовании на фоне применения церебролизина отмечено снижение уровня в крови воспалительных биомаркеров.
В серии контролируемых испытаний показан клинический эффект препарата при БА и сосудистой патологии мозга. Так, M.Panisset и соавт. (2002) в двойном слепом плацебо-контролируемом 28-недельном исследовании было показали, что церебролизин в дозе 30 мл, вводимой в/в капельно в течение 20 дней, достоверно (по сравнению с плацебо) улучшает как когнитивный, так и функциональный статус пациентов с умеренной и легкой болезнью Альцгеймера, причем после курса лечения данный эффект стабильно сохраняется, по крайней мере, в течение 3 мес [27]. В некоторых исследованиях была показана способность церебролизина уменьшать выраженность поведенческих нарушений у больных дегенеративной деменцией. Н.Н. Яхно и соавт. (1996) в рамках открытого исследования показали, что проведение аналогичного курса лечения церебролизином у пациентов с различными вариантами сосудистого повреждения мозга приводит к достоверному улучшению когнитивных, поведенческих и двигательных функций, а также нормализации биоэлектрической активности головного мозга [12]. Анализ нейропсихологических и двигательных изменений, произошедших на фоне лечения церебролизином, показал, что положительное действие препарата может быть связано с влиянием фронто-стриарных и/или таламо-кортикальных связей. Эффективность церебролизина при сосудистой деменции была недавно подтверждена в крупном плацебо-контролируемом 24-недельном исследовании, показавшем достоверное улучшение как когнитивных, так и функциональных показателей, а также благоприятное общее клиническое впечатление [29].
У больных ДЭП перспективна комбинация церебролизина с другими средствами, улучшающими когнитивные функции: в крупном рандомизированном 28-недельном исследовании церебролизина, донепезила и их комбинации показано, что эффективность комбинации может быть выше, чем эффективность каждого из этих препаратов в отдельности [13]. Условиями эффективности церебролизина могут быть: возможно более раннее начало лечения, адекватная разовая доза (в большинстве исследований эффективность церебролизина показана в разовой дозе не ниже 10 мл), введение путем внутривенной инфузии, адекватная длительность курса (не менее 20 инфузий на курс), повторение курса лечения (с интервалами в 3-6 мес), комбинация с препаратами с иным механизмом действия, активные реабилитирующие мероприятия, коррекция сопутствующих аффективных нарушений, прежде всего депрессии. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость церебролизина. К относительно частым нежелательным явлениям относятся головокружение, головная боль, потоотделение, тошнота, инсомния, анорексия, возбуждение, психотические нарушения, однако они крайне редко достигают выраженности, требующей отмены препарата.Литература
1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997; 287.
2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция. Неврол. журн. 1999; 4: 4 -11.
3. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование диcциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дисс. канд. мед наук. М.: 1996.
4. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении. Consilium medicum. 2007; 8: 72 -79.
5. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: Медпресс-информ, 2009; 255.
6. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества и проблема сосудистой деменции. Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М.: ММА, 1995; 189-228.
7. Левин О.С., Юнищенко Н.А. Диагностика и лечение когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии. Consilium medicum. 2007; 8: 47-53.
8. Сосудистые заболевания нервной системы. Е.В.Шмидт (ред.). М.: Медицина, 1975; 663.
9. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического врача. М.: Медпресс-информ, 2008; 6-е изд: 1080.
10. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. М.: 2000; 32.
11. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Когнитивные нарушения. Неврологический журнал. 2001; 3: 10 -18.
12. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Дамулин И.В., Левин О.С.,
Елкин М.Н. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции. Терапевтический архив. 1996; 10: 65 -69.
13. Alvarez X. A., Cacabelos R., Sampedro C. et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer disease. European Journal of Neurology. 2011; 18: 59-68.
14. Alvarez X. A., Cacabelos R., Sampedro C. et al. Combination treatment in Alzheimer dis ease. Current Alzheimer research. 2011; 8: 583-591.
15. Baor K.J., Boettger M.K., Seidler N. et al. Influence of Galantamine on Vasomotor Reactivity in Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia Due to Cerebral Microangiopathy. Stroke. 2007; 38: 3186-3192.
16. Benarroch E. Neurovascular unit dysfunction. Neurology. 2007; 68; 1730-1732.
17. Bohnen N.I., Mueller M.L.,. Kuwabara H. et al. Age-associated leukoaraiosis and cortical cholinergic deafferentation. Neurology. 2009; 72: 1411-1416.
18. Bowler J.V., Hachinski V. The concept of vascular cognitive impairment / In T.Erkinjuntti, S.Gauthier (eds). Vascular cognitive impairment. Martin Dunitz, 2002; 9-26.
19. Court J.A., Perry E.K., Kalaria R.N. Neurotransmitter changes in vascular dementia. J.O’Brien et al (eds). Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. London. Martin Dunitz, 2004; 133-152.
20. Dufouil C., Chalmers C., Coskun O. et al. Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke. The PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) magnetic resonance imaging substudy. Circulation. 2005; 112: 1644-1650.
21. Farrall A.J., Wardlaw J.M. Blood-brain barrier: Ageing and microvascular disease – systematic review and meta-analysis. Neurobiology of Aging. 2009; 30: 337-352.
22. Girouard H., Iadecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease. J.Appl.Physiol. 2006; 100: 328-335.
23. Kalaria R.N. Diabetes, microvascular pathology and Alzheimer disease. Nature Rev. Neurology. 2009; 5: 305-306.
24. McGuinness B., Todd S., Passmore A., Bullock R. Systematic review: blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 4-5.
25. Mok V.C., Lam W.W., Fan Y.H. et al. Effects of statins on the progression of cerebral white matter lesion. J. Neurol. 2009; 256: 750-757.
26. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurology. 2003; 2: 89-98.
27. Panisset M., Gauthier S., Moessler H. et al. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J. Neural. Trans. 2002; 109: 1089-1104.
28. Pantoni L., Poggesi A., Inzitari D. The relation between white matter lesions and cognition. Curr. opin. Neurol. 2007; 20: 390-397.
29. Plosker G.L., Gauhier S. Cerebrolysin. A review of its use in dementia. Drug Aging. 2009; 26: 803-915.
30. Roman G.C., Erkinjuntti T., Wallin A. et al. Subcortical ischemic vascular dementia. Lancet. Neurology. 2002; 1: 426-436.
31. Pantoni L. Cerebral small vessel disease. Lancet. Neurology. 2010; 9: 689-701.
32. Steffens D.C., Taylor W.D., Krishnan K.R.R. Progression of subcortical ischemic disease from vascular depression to vascular dementia. Am. J. Psychiatry. 2003; 160: 1751-1756.
33. Thompson C.S., Hakim A.M. Living beyond our physiological means. Stroke. 2009; 40: 322-330.
34. Wardlaw J.M. Blood-brain barrier and cerebral small disease. J. Neurol. Sci. 2010; 299: 66-71.


Использованные источники: http://t-pacient.ru/articles/6716/

2
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
hoz-kniga.ru

Комментарии закрыты.